肺癌是我国癌症相关死亡率的主要原因,各地区男性肺癌发病率、死亡率均排名第一,而中部地地区男性肺癌年龄标化发病率、死亡率最高,这可能与我国男性较高的吸烟率有关。目前肺癌经典的治疗方案是基于肿瘤的组织学制定的以铂类为基石的化疗,但是,存活率仍然很低。随着越来越多靶向药物的出现,在携带突变肺癌患者的治疗中,面对市场上众多的靶向药物,如何利用这些药物制定出最佳方案,是所有临床医生面临的共同挑战,也成为研究领域的一大热点。
肺癌由两种主要的组织学亚型组成:非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)。在过去的十年中,非小细胞肺癌可以在分子水平,包括 AKT1,ALK,BRAF,EGFR,HER2,KRAS,MEK1,MET,NRAS,PIK3CA,RET和ROS1等突变进一步定义。其中,从不吸烟的人患EGFR,HER2,ALK,RET和ROS1突变的腺癌发生率最高。靶向药物也是最多的,而肺鳞癌(SCC)的药物较少。较新的药物,如贝伐单抗(阿瓦斯汀)和培美曲塞(Alimta)在SCC效果差,未被批准用于此类癌症。因此,转移性SCC患者的治疗选择比非鳞状NSCLC患者少。
【目前的肺癌治疗主要包括以下3种模式:】
- 根据有无基因突变筛选出适合进行靶向治疗的患者;
- 根据已有的研究结果选择一线、二线及三线治疗;
- 对于突变阴性的患者,则筛选其PD-L1状态以明确是否可行免疫治疗。
表一:肺癌突变靶点频率及靶向治疗的可能性
肺癌一线治疗四大方案
1. 有基因突变的:首选靶向治疗(TKI)
2. PDL-1高表达(>50%)的:免疫疗法PD-1(pembrolizumab–K药)
3. 非鳞癌患者:
- PD-1(K药)联合化疗(培美曲塞、顺铂)
- 化疗(紫杉醇、卡铂、贝伐珠单抗)
4. 鳞癌:双药化疗
肺癌一线维持治疗四大方案
1. 有基因突变的:首选靶向治疗(TKI)
2. PDL-1高表达(>50%)的:免疫疗法PD-1(pembrolizumab–K药)
3. 非鳞癌:贝伐珠单抗、pembrolizumab(K药)
4. 鳞癌:双药化疗
肺癌二线治疗三大方案
1. 对于EGFR靶点突变,但一代TKI耐药后,有T790M突变的患者,可以选择三代TKI:AZD9291(泰瑞沙)
2. 对于ALK靶点突变,一代TKI耐药,又有脑转移,可选择ALK二代TKI:alectinib(艾乐替尼)
3. 双药化疗
4. 免疫疗法:T药、O药
5. 如果PD-1阳性,可使用K药
肺癌三线治疗方案
单药化疗
肺癌靶向治疗方案
1.化疗
2.阿法替尼和达可替尼
3.波奇替尼和TAK788(AP32788)
4.阿法替尼+西妥昔单抗
5.9291+西妥昔单抗
EGFR 20外显子T790M突变:使用三代TKI,AZD9291(奥西替尼),泰瑞莎;
5. 当检测出来FGFR1突变时,9291联合尼达尼布或德立替尼。
6.当检测出Braf突变,可以使用9291联合达拉菲尼。
7.当检测出PI3CA突变,可以使用9291联合mTOR抑制剂,如依维莫司等。
8.当病理检测发现患者已经转变为小细胞时,可以选择9291联合依托泊苷。除此,新的EGFR药物如EAI045也在试验进行中。
肺癌转移患者的治疗方案
对转移性扩散的肺癌患者来说,全身治疗将是核心。
归结为:找到治疗靶点的话,首要做的是对患者进行靶向治疗。如果未找到治疗靶点,对于目前来说,就按标准的含铂化疗方案和免疫检查点抑制剂进行治疗。已获批的免疫检查点抑制剂是pembrolizumab(派姆单抗)。
首选从靶向治疗谈起。针对EGFR,ALK和ROS1突变及BRAF,HER2和MET外显子14突变,请查看上文总结的方案;
此外,根据肿瘤突变负担(TMB)水平,可以考虑免疫疗法。
如果患者的TMB较高(一般与PD-L1无关),患者应该先接受免疫治疗。这种方法是受过多次测试的,临床上采用ipilimumab和nivolumab的结合治疗。
对于PD-L1较高(大于50%)的患者,或微卫星不稳定的患者 应该接受免疫检查点阻断剂治疗,例如pembrolizumab。
如果没有突变靶点,也没有高TMB或高PD-L1,则选择的治疗方法是使用免疫检查点阻滞剂联合化疗。截至目前,数据量最大且获得正式批准的是pembrolizumab。如果是腺癌,最好选择培美曲塞,最好是顺铂和pembrolizumab合用。如果患有鳞状细胞癌,最好的治疗方法是白蛋白紫杉醇与顺铂和pembrolizumab联合治疗。对于小细胞肺癌,可选择顺铂或卡铂 – 依托泊苷和pembrolizumab的联合治疗。
以上是共识度最高的治疗方法。小细胞肺癌领域的某些治疗方法尚未得到明确批准,例如,对于TMB较高的患者,选用ipilimumab和nivolumab的联合治疗。
因此,前期基因检测是绝对必要的。有助于选择化疗方案(这将是大多数患者的选择)。还需要进行免疫组织化学研究来了解PD-L1水平
等,当然,还要找到基因靶点,需要对靶标和TMB进行全面的分析。
现在,我们有很多的治疗选择。肿瘤学家可以更精准地选择具有更好结果和更好耐受性的疗法,对患者来说更是一件好事。
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