来源：Nature重磅
是对”肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic Lateral Sclerosis，ALS）”的俗称，主要侵害运动神经元，导致全身各处肌肉逐渐萎缩，是一种致命的神经系统疾病，也称为Lou Gehrig病。全球患病率为5.2/10万，据此估算中国约有6万患者，而在全美每年约有5000人被诊断出患有此疾病 。
数年来，科学家们一直试图找出这个罕见病的发病原因以及治疗方法。近日，美国洛杉矶西达赛奈医学中心（Cedars-Sinai Medical Center）的科学家们发表在国际权威学术期刊《自然》杂志上的一项研究取得了新进展。该研究解释了为什么某些发展为ALS的患者，还容易发生自身免疫性疾病，了解这些联系可能有助于西达赛奈的研究人员为开发ALS治疗方法奠定基础。
残酷！比癌症还可怕的“渐冻人症ALS”
大部分ALS患者初始发病症状不明显且发病部位不定，大部分患者是从手部开始，可能只是手无法握筷、无缘无故跌倒、声音莫名的沙哑等，与很多其他疾病，如较为常见的帕金森在症状上存在类似。随着病情进展，患者会出现明显的肢体活动困难，脚部和手部肌肉开始出现萎缩，逐渐丧失工作能力和生活自理能力。慢慢地，言语障碍以及消化道肌肉机能异常，将导致进食流质食物都变得十分困难。最后，呼吸系统的肌肉开始萎缩，患者呼吸能力逐渐丧失，如果不采取呼吸机等必要的医疗干预，很容易因呼吸衰竭而死亡。
ALS发病后存活期平均仅1-5年
根据美国ALS协会数据统计，ALS患者中，20%左右能存活5~10年，10%能存活10~20年，5%的人能存活20年以上，而大部分病人发病1~5年就会死亡。这样的生存率，比癌症还残酷。
更加残酷的是，患者的头脑始终是清醒的，他将慢慢地感受自己肌肉力量的一点点消失，身体逐渐进展成为不受自己控制的躯壳，绝望、痛苦。
迷茫！科学家仅探明ALS部分发病机制
多年来，科学家们一直在探索这罕见疾病的发病机制，试图找到治疗它的办法。随着基因研究的深入，科学家逐渐清晰ALS疾病的真面貌。
西达赛奈神经科学与医学中心主任、神经病学教授Robert Baloh博士指出，约有10％的ALS患者表现出家族性发病特征，而另外的90％的患者是散发性的。C9orf72是遗传性ALS的最常见已知原因，C9orf72还与额颞叶痴呆症(FTD)相关，但其他散发的ALS患者并未发现明显的遗传因素。
对于散发性ALS，目前已知的可能致病因素还包括毒物接触，如植物毒素和重金属累积可以影响神经细胞的正常代谢，所引发神经细胞病理性改变也可能是本病的发生原因。头部外伤史、病毒感染、代谢性疾病、自身免疫功能异常也有可能导致ALS的发生。总的来说，到目前为止，ALS的发病机理我们依然所知甚少。
进展！新研究揭示ALS患者为何更易有自身免疫性疾病
临床医生发现，ALS患者常伴有自身免疫性疾病，ALS的发病与免疫系统异常具有相关性，但是尚未能解释它。长期关注ALS的发病机制及基因疗法研究的西达赛奈，近期发表在《自然》杂志上的一项研究结果帮助解释了为什么某些发展为ALS的人还容易发生自身免疫性疾病。
西达赛奈 Robert H. Baloh研究小组的这项最新研究关注一种突变，该突变会降低称为C9orf72的基因的表达，导致干扰素基因(STING)蛋白(免疫系统中病毒感染的关键传感器)的刺激物变得活跃。这种过度活跃导致干扰素产生增加。干扰素是抵抗病毒感染的关键，但是持续不断，不受控制的干扰素产生会导致系统性炎症和自身免疫性疾病的发展。
Baloh博士是该研究论文通讯作者，他指出：“这些发现支持具有C9orf72 突变的患者的免疫系统具有根本不同的设定点，对自身免疫疾病的倾向增加，并且可能改变了对环境中病毒和其他病原体的反应。”
在这项研究中，研究人员检查了具有C9orf72突变的实验小鼠的脑组织，以及携带该基因的ALS患者的血液和脑组织。结果包括：
1） 从实验室小鼠分离的免疫细胞显示出早期自发激活。此外，某种类型的免疫细胞，称为髓样细胞，响应于STING蛋白的激活而增加了干扰素的产生。
2） 与患有不同类型ALS的患者的样品相比，患有遗传突变和额颞叶退化的ALS患者的组织显示出更高的免疫反应。
总之，这些发现表明，具有遗传突变和额颞叶退化的ALS患者的免疫系统已改变，因为他们降低的C9orf72水平不能抑制STING蛋白过度活跃引起的炎症。
西达赛奈神经病学系主任Nancy Sicotte博士说：“这些结果使我们对免疫系统和神经退行性疾病的相互作用有了重要的认识。它们不仅对ALS和额颞叶退化有影响，而且对影响神经系统的其他自身免疫和疾病也有影响。”
Baloh博士及其团队正在研究这种基因突变和增强的自身免疫反应如何与神经退行性联系。他说，了解这些联系可能有助于研究人员为开发ALS治疗奠定基础。
有趣的是，研究人员还发现具有C9orf72突变的小鼠对某些癌症更有抵抗力，这可能是免疫系统过度活跃的副产品。在ALS患者中也有类似的癌症发病率下降的报道，但是原因仍然是个谜。
希望！渐冻人症基因疗法离我们并不遥远
长期以来，ALS并无特异性治疗药物，且该领域的新药研发也是同样屡屡受挫。一般治疗主要还是以改善患者的生活质量、延缓疾病进展为主。包括通过药物改善神经功能、营养、康复理疗以及心理支持治疗等一系列综合的治疗方案。然而通常情况下，ALS患者需要自己前往不同学科，去获得这一系列治疗以及护理。
为此，西达赛奈ALS多学科诊疗中心汇集来自13个不同学科的团队成员，进行多学科会诊的机制，不仅可以节省病人的时间，也可以更为全面的观察、综合评估患者的病情，从诊断、治疗、营养及心理支持都能给予病人全面的护理。
也因此，西达赛奈的ALS中心举世闻名，被渐冻人协会（The ALS Association）认证为“卓越中心”，是美国西海岸最为全面的ALS治疗中心之一。
对于家族遗传性ALS，携带关键基因突变的患者，西达赛奈的科学家们也正在紧锣密鼓的研究与开发“基因疗法”。Baloh博士指出，基因疗法是一个通用术语，基因疗法的目标实质上是摆脱致病基因，但它仅仅针对特定的异常基因起效。
遗传病的基因治疗(Gene Therapy)是指应用基因工程技术将正常基因引入患者细胞内，以纠正缺陷基因而根治疾病。纠正的途径既可以是原位修复有缺陷的基因，也可以是用有功能的正常基因转入细胞基因组的某一部位，以替代缺陷基因来发挥作用。
“当我们研究基因疗法时，最常见的方法是降解或改变致病基因的毒性。如果我们能够做到这一点，那么我们理论上就可以改变或阻止疾病的发展。我们希望通过家族遗传性ALS患者这一比例较小的群体去研究基因疗法，从而了解更多有关ALS的知识，然后利用该知识，可以继续寻找散发性ALS患者的疗法。”Baloh博士表示。
目前，正在临床试验中的ALS基因疗法，是一种称为反义寡核苷酸（ASO）的疗法。通过创建与目标基因序列相反的一小段序列，可以使ASO靶向任何特定基因。然后，它与靶基因结合，将降解它或改变其功能。“然而，ASO疗法不是药丸，几乎所有的反义寡核苷酸治疗药物都不能够穿过血脑屏障，我们没有办法让它从患者的胃中进入血液，再到达大脑。必须经过人腰椎穿刺鞘内注射来递送，这意味患者需要进行腰椎穿刺才能得到治疗。”Baloh博士指出。
基因疗法的临床科研，让西达赛奈团队更加注重筛查ALS患者中的家族遗传性。科研与临床转化的结合，为患者提供精准医学服务，是西达赛奈的核心任务之一。具体在临床诊疗过程中，神经科通过专职的遗传学咨询门诊，负责对西达赛奈的所有神经肌肉遗传疾病患者，包括ALS患者进行遗传筛查。包括对所有有家族遗传史的患者提供基因检测，对没有家族病史的患者也时常进行常见基因检测。
“我们主要研究没有家族遗传史的散发性ALS患者是否也携带这些基因突变，这对我们随后投入基因治疗临床研究很重要。”Baloh博士表示。
参考文献：
1、《C9orf72 in myeloid cells suppresses STING-induced inflammation》
https://www.nature.com/articles/s41586-020-2625-x
2、《Reduced C9ORF72 function exacerbates gain of toxicity from ALS/FTD-causing repeat expansion in C9orf72》
https://www.nature.com/articles/s41593-020-0619-5