免疫不必一直用,起效后停药仍可维持……懂了

责任编辑:觅健小助理

“ 免疫不必一直用,起效后停药仍可维持……懂了
出差期间,我父亲每天都给我打电话嘘寒问暖,所以我感觉,PD-1还有一个温暖的副作用,就是让人变得多话。”

以上这段文字出自一位觅友的贴子——“PD-1停药23个月,继续完全缓解”,时间是2018年3月。并且,直到今天,这位觅友的父亲依旧没有复发,仍旧保持着停药。

这两年免疫治疗突飞猛进,都知道免疫治疗好,特别是驱动基因阴性,没法用靶向药的患者,但真正负担得起免疫治疗的家庭却仍少之又少。不少读者留言“药再好用不起有什么用”。

但或许,一切还没有糟糕到电影《我不是药神》里“拿钱换命”的地步。

天价“神药”,在接受慈善赠药的情况下,每年治疗费用仍逾10万。然而好在,免疫治疗的一大特色是疗效持久,一旦起效,可长期维持,这一点和靶向药非常不同。

如果,免疫治疗能在有限次的治疗后停药而维持疗效,能让多少本不曾考虑免疫治疗的家庭,重新审视这个“高高在上”的“神药”呢?

疗效持久的PD-1/PD-L1单抗和靶向疗法或化疗相比,PD-1/PD-L1免疫抑制剂并不是直接杀伤癌细胞,而是让身体的免疫系统来杀灭癌细胞。

既然是依靠免疫系统,那免疫系统就有一个特点:记忆能力。在清除癌细胞的同时,一部分免疫细胞会对这些癌细胞产生记忆,这对于杀灭残余癌细胞、防止复发、实现长期生存非常重要。

以至于很多癌友用药起效后可以长期存活,一大半可以长期生存,甚至达到5年、10年不进展/不复发的“临床治愈” 状态 [1-2] ,把癌症变成慢性病。

在实际临床应用中,对PD-1抑制剂有效的病人,疗效维持的平均时间较长,部分癌友甚至维持了5年、10年,改变了癌症治疗格局。

PD-1/PD-L1治疗多久可以起效?

我们都知道像手术、化疗等这些治疗手段都是立竿见影的效果,那么PD-1/PD-L1免疫抑制剂又要多久可以起效呢?

法国的Aurélien Marabelle教授给出了答案。其主导了一项大型回顾性研究[3],共纳入262名患者,其中93%是晚期实体瘤患者。有156名患者接受的是PD-1抗癌药治疗(K药129名、O药27名),另外106名患者接受的是PD-L1抗癌药治疗(T药47名,I药59名)。

研究结果发现,262名患者中,76名患者肿瘤明显缩小(包括55名患者肿瘤明显缩小,21名患者肿瘤完全消失),客观有效率(ORR)是29%。

在76名有效的患者中,有28名患者是在治疗3个月之后,才开始见到疗效的。21名肿瘤完全消失的患者,只有3名患者的肿瘤是在3个月内就完全消失的,绝大多数患者都是在相当长一段时间里,肿瘤慢慢缩小,直到完全消失。

这表明, 免疫治疗起效比较慢,很多患者要3个月之后才开始见效。所以使用PD-1/PD-L1免疫治疗的患者,一定要有足够的耐心,千万不能过早停药。

治疗起效后,多久能停药?

那么问题又来了,对于免疫治疗起效后,多久可以停药呢?有的癌友治疗效果很好,3个月内就完全消失了,是不是就可以停药了呢?

下面我们来看看研究数据怎么说。Checkmate153研究[4]共纳入1775例晚期NSCLC患者,在应用纳武利尤单抗(Nivolumab)治疗以后,218例有效患者继续分为两组,A组111例为持续用药组,B组107例为中断用药组,研究结果显示持续用药组的PFS(无进展生存期)、OS(总生存期)率明显高于中断组(69%vs40%,88%vs81%)。

需要说明的是,关于PD-1停药的问题由于相关研究非常少,仍处在探索阶段,因此还没有确切的停药指标。

目前来看,PD-1/PD-L1免疫治疗一旦起效,不建议随意停药。
在免疫维持治疗研究得比较透彻的肺癌领域,目前国内外肺癌诊疗指南推荐:若使用PD-1/PD-L1单抗4~6周期后无进展,一线治疗的患者推荐免疫药物维持2年(III期患者可仅维持1年),二线治疗的患者维持治疗直到疾病进展。

然而,因为各种原因被迫停药的患者也无需给自己太大的心理压力。从仅有的研究数据来看,停药后疗效并不是”从1到0“的变化。

因不良反应停药怎么办?

虽然免疫治疗相关不良反应(immune-related adverse events, irAEs)的总体发生率较低,但有些irAEs可导致严重后果。

大约5%-10%的患者,会出现严重的免疫相关的炎症反应:免疫性肺炎、免疫性肠炎、免疫性肝炎、甚至免疫性心肌炎等,以致无法持续用药。

越来越多的证据显示由于副作用不耐受而提前停药,似乎不影响疗效。 这可能与出现不良反应的患者治疗效果会更好有关。

Checkmate 069试验中因不良反应而停药的患者中,66%的患者停药后仍在持续获益,其中肿瘤的完全缓解率为20%,部分缓解率为46%,病情稳定者为17%。停药患者的2年存活率和无疾病进展率分别是71%和52%。

停药后再复发,PD-1/PD-L1单抗治疗仍然有效

小规模的回顾性数据显示, 对于原先对PD-1/PD-L1抑制剂治疗有效的癌友,提前停药后,如果出现癌症复发,70%-80%的病友重新用回原来的PD-1/PD-L1抑制剂依然有效。

所以,对于不管是什么原因停药的患者,如果停药后出现复发,推荐继续使用原来的PD-1/PD-L1抑制剂,不推荐换成另一种PD-1/PD-L1抑制剂。

随着越来越多的PD-1/PD-L1抑制剂涌入临床应用,想必大家已经眼花缭乱,但是各位癌友们一定要根据自己的身体状态、经济情况、基因表达情况等综合选择用药。一旦选择了就要坚持用满疗程,切不可轻言停药!

参考文献:
1.Garon E et al., Five-Year Overall Survival for Patients With Advanced Non-Small-Cell-Lung Cancer Treated With Pembrolizumab: Results From the Phase I KEYNOTE-001 Study, Journal of Clinical Oncology, 2019.6.2.
2.Luis Paz-Ares et al., Pembrolizuab plus

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