来源： 翳安医学部 找药宝典
EGFR靶向治疗出现耐药是临床逃不掉的难题，尤其是3代药奥希替尼（泰瑞沙，AZD9291）耐药处理更加棘手。我们找药宝典一直在为大家阶段性汇总奥希替尼耐药的处理研究进展，伴随ASCO大会前后，国际上针对奥希替尼的耐药处理又爆发出很多新的理论和方法，打破我们一些常规的思路，也为我们临床处理带来更多的选择，在这里，非常值得总结学习一趴。本号也将于本周四开展奥希替尼耐药的直播讲课，具体见文末。欢迎感兴趣的朋友届时关注。
一、 二线奥希替尼耐药，基因检测还是要做，C797S和MET是主测对象，处理方式明确
目前奥希替尼，大家有两种用法，初治就用，属于好药先用，这种一线使用后发生耐药的原因还是非常简单的，不会出现T790M突变，主要以C79S的单发突变及MET的扩增为主，处理起来换用其他一代二代靶向药或联合MET抑制剂即可。而另一种就是大部分人目前采用的二线用药，我们在使用一代/二代靶向药物耐药后，发生T790M继发突变，使用奥希替尼，维持11个月左右后再次发生耐药。这类的耐药背景比较复杂，患者体内的肿瘤细胞经历了多种靶向药物的筛选及诱导，耐药机理五花八门。但是我们的思路还是要由简入繁，首先还是要看一下其内部基因层面上是否发生了继发改变，我们针对继发改变进行相应处理，直接有效。因此，奥希替尼耐药后还是建议大家做一下基因检测。
在AURA3研究的73例使用奥希替尼耐药后的患者中，最常见的机制为EGFR获得性突变（21%）及MET扩增（19%），其中EGFR获得性突变又以C797X为主（15%）。其他还有细胞周期基因改变（12%）、HER2扩增（5%）、PIK3CA（5%）、癌基因融合（4%）及BRAF V600E（3%）等等。所有C797X突变与T790M均为顺式（cis）结构。共有49%患者出现T790M缺失。提示我们奥希替尼耐药后做基因检测要主要盯一下C797S顺反式突变和MET扩增。如果是这两种基因的继发改变，下面提供明确的处理措施。
1.C797S反式突变：
T790M突变和C797S突变同时出现，位于相对面的染色体上，治疗方法上采用1代TKI联合3代药治疗。
真实案例介绍：上海胸科医院的陆舜教授在JTO杂志上发表了反式突变治疗国内个案，一42岁女性肺腺癌19Del患者在多线耐药后（厄洛替尼、化疗），T790M阳性用奥希替尼治疗。3年后耐药出现C797S及T790M共突变，反式结构，用1代+3代治疗，同时联合贝伐单抗，维持了8个月。
详细内容可点链接：陆舜教授新发JTO个案：生存期五年，奥希替尼耐药后C797S反式突变国内治疗成功案例报道
2.C797S顺式突变：
T790M和C797S同时出现，且位于同一染色体上，可用布加替尼联合西妥昔单抗（爱必妥）治疗，有国内案例报道。
一肺腺癌女性62岁患者，先后进行了化疗、吉非替尼、厄洛替尼耐药后，出现T790M突变用奥希替尼治疗。8个月后再次进展，发现T790M-C797S顺式突变，使用布加替尼（90mg/日）和西妥昔单抗（600mg/月），稳定控制。
详细内容可点链接：真有效！全球首个成功处理9291耐药后T970M-C797S顺式突变真实临床案例报道
3.继发MET扩增
耐药后出现MET扩增，可以用MET抑制剂联合奥希替尼共同治疗。
比如沃利替尼联合奥希替尼，在一项1b期研究中，对于奥希替尼进展后MET扩增阳性患者，采用奥希替尼+沃利替尼治疗。有效率ORR为25%，DCR为69%，DOR为9.7个月。
此外，还有奥希替尼联合卡博替尼/克唑替尼的成功个案报道，大家就地取材。
除了C797S及MET扩增，奥希替尼耐药后出现其他旁路激活，可以用相应的联合治疗方案，有部分的文献报道，都有一定的疗效。
二、奥希替尼耐药，不可一世同仁，要看进展模式，蜗牛式，孤岛式进展，还是不要随便撤药，局部治疗加进来，再维持一段时间不是梦
以下三种情况，最新NCCN指南推荐可以考虑根治性局部治疗（如立体定向放疗或手术），同时继续使用奥希替尼：
无症状进展；有症状的脑转移（配合脑转移处理，如全脑放疗、培美曲赛、替莫唑胺、鞘内注射等）；有症状的全身性（颅外）孤立病灶。
三、国际最新研究，不要只盯EGFR，其他靶点新药侧路出击，有奇效
1. HER3靶点新药U3-1402挽救EGFR耐药，控制率100%！
在57%-67%的EGFR突变患者中都发现到了不同水平的HER3（ERBB3）表达。对此研发了新药U3-1402。1期临床研究中纳入了EGFR突变的晚期NSCLC患者接受U3-1402治疗。这些患者都是在既往接受EGFR-TKI（包括1/2代TKI及奥希替尼）之后疾病进展。
结果表明，在能够接受评估的16名患者中，所有患者的肿瘤都有减小，中位减小比例为29%，DCR达到100%！重点是，U3-14-2对EGFR-TKI耐药后继发的不同通路激活（包括C797S、HER2、CDK4）都有疗效。
四、EGFR新型靶药，可称四代药，目前临床试验初见成效，了解一下
1.EGFR及cMET双抗JNJ-372治疗耐药患者有效率达30%
新药JNJ-372为EGFR及cMET双抗。1期研究纳入了108例经治的EGFR突变（包括敏感突变、20ins及其他罕见突变）晚期NSCLC患者，接受JNJ-372治疗。
结果亮眼，在后线治疗中，ORR达到了30%之高，并且疗效遍及各种EGFR亚型。这些患者包括C797S突变，MET扩增，既往对奥希替尼耐药。
2.四代EGFR靶向药在研，潜力可期
第四代EGFR靶向药JBJ-04-125-02的动物研究发现，该药对L858R、T790M及C797S（研究未说明是顺式或方式）共突变的肿瘤有很好的抑制作用，并且联合奥希替尼联用可以起到更好的疗效。
四代EGFR靶向药出世！联合奥希替尼可增效可挽救耐药，EGFR希望在望
五、 打破常规思路的联合方案，亦可出其不意
1.奥希替尼联合耐昔妥珠单抗挽救耐药
今年ASCO专家报道了通过靶向不同EGFR途径的方案来克服耐药的研究结果。本究者用奥希替尼联合EGFR单抗耐昔妥珠单抗（Necitumumab）来挽救耐药。
1期研究共纳入了55例TKI耐药后的EGFR突变患者，用奥希替尼+耐昔妥珠单抗治疗。
结果显示，该方案治疗3代TKI进展的总ORR为13%，其中T790M/C797S共突变患者的ORR为50%。
2.阿法替尼联合鲁索替尼后线控制率93%
研究者发现JAK1/STAT3激活与T790M突变的癌细胞出现耐药有关，并且敲除STAT3或抑制JAK可以增强阿法替尼在T790M癌细胞中的抗癌活性，因此进行了阿法替尼联合JAK1/2选择性抑制剂鲁索替尼（已在国内上市）治疗EGFR靶向耐药后的1期研究。纳入的30例患者中，有66.7%为T790M阳性。有50%患者既往接受过≥2线的治疗方案。
结果显示，总体ORR为23.3%，DCR为93.3%。T790M阳性患者的ORR为25%，DCR为100%；T790M阴性患者ORR为20%，DCR为80%。总人群中位PFS（无进展生存期）为4.9个月，中位OS（总生存期）为9.6个月。
3.其他在研的联合新方案
①EGFRTKI+依维莫司（mTOR抑制剂）达到83.3%DCR。
②吉非替尼联合AXL抑制剂S49076，14例患者有4例达到6个月无进展存活。
③厄洛替尼联合Bemcentinib，DCR33%。
④奥希替尼联合极光激酶抑制剂，AZ7608联合爱必妥两种方案都取得临床前研究结果。
六、 人为增加体内药物浓度，杀伤细胞。奥希替尼加量或脉冲式厄洛替尼
NCCN指南推荐“脉冲式”（短期内大剂量给药）厄洛替尼治疗EGFR脑软膜转移患者。在文献报道中，TKI加量治疗脑软膜转移展现了一定的疗效。
下表为大剂量厄洛替尼及TKI治疗LM的疗效
另外，当奥希替尼耐药后，也有临床个案报道表明可以通过加大剂量来控制肿瘤进展。一71岁女性华裔肺腺癌患者，L858R突变阳性。患者使用厄洛替尼耐药，T790M阳性用奥希替尼80mg治疗，病情控制。之后出现多发脑软膜转移，颅外病灶稳定。患者接受伽马刀治疗，但随后又再次进展，接受奥希替尼加量治疗，剂量从80mg增到160mg/天，症状明显改善，也无出现治疗相关毒性，4周后脑MRI显示软膜病灶缩小。奥希替尼服用剂量进一步增加到240mg/天，不过患者因出现恶心、呕吐及腹泻副反应，2周后减量成160mg。5周后再次行脑MRI显示脑软膜病灶缩小。
七、先转归化疗，随后尝试再挑战奥希替尼。失败过不等于不可以再用
1. 转归化疗及再挑战EGFR靶药
在无可用靶药的情况下，奥希替尼耐药患者理论上都应积极转归化疗。Mok TS的研究显示化疗对于经治的T790M阳性患者有效率可达31%，中位PFS有4.4个月。除了常规化疗，研究显示间插治疗及再挑战（TKI耐药后穿插了其他方案后进展，再次用回之前用过的TKI）靶药的方法也有一定的临床疗效，小编逐一介绍。
①间插治疗：化疗与靶药轮换治疗
FASTACT-2研究得出，在晚期非小细胞肺癌患者一线治疗中，使用化疗联合厄洛替尼间插治疗可以延长无进展生存期，其中EGFR突变的患者获益更为显著。另一项前瞻性II期研究发现，在27例患者EGFR靶药获得性耐药后，接受第1天化疗间插第2-16天靶药治疗，疗效较优，有效率为25.9%，中位PFS为7.0个月。
②化疗后再挑战奥希替尼
临床多个研究发现，EGFR靶药耐药患者，使用化疗后有再次对靶药治疗敏感的现象。一项研究回顾性分析了17例EGFR19/21合并T790M突变患者，奥希替尼再挑战的既往中位治疗线数为5，再挑战奥希替尼（15例可评估疗效）的ORR为33%，DCR为73%。另外的两例患者使用奥希替尼治疗癌性脑膜炎（由肿瘤脑转移引起），其中1例得到了显著的头痛及恶心等症状缓解。因此，总体来说，17例患者中共有12例（71%）从再使用奥希替尼中获益。这些患者的中位PFS为4.1个月，中位OS为9个月。
治疗中穿插化疗很有可能根除了奥希替尼耐药相关癌细胞的增殖，让对EGFR靶药治疗敏感的癌细胞重新生长，逆转乾坤，使患者能再次从奥希替尼治疗获益。
2. 转化小细胞肺癌的治疗：除转归化疗，案例用奥希替尼轮换治疗亦见效
2018年8月，哈佛大学的Geoffrey R. Oxnard教授分析41例奥希替尼耐药后的患者，发现6名患者发生了小细胞肺癌的转化。这类患者T790M突变都是消失的（提示T790M与小细胞相互独立），但一般伴有TP53、RB1和PIK3CA等小细胞常发的基因突变。而对于此类人群，治疗方案上需联合EP这样的小细胞肺癌化疗方案，患者群中碰到过多次这样的患者，对症用药后效果不错。
这里列举一例奥希替尼轮换治疗。一女性患者，61岁，晚期肺腺癌伴脑转，L858R阳性，先后使用吉非替尼、厄洛替尼、化疗，阿法替尼治疗了4.2年。患者的右胸膜转移灶测得T790M突变（组织为腺癌），但发现右横膈膜附近的胸膜肿瘤转化成小细胞肺癌。患者使用奥希替尼及化疗（卡铂+伊立替康）轮换治疗，在一处病灶发生进展后立即切换另一方案，具体见下图。
对于EGFR阳性患者，大多研究都表示免疫治疗不比化疗具备优势。不过也并不绝对如此。ATLANTIC研究结果得出，对于PDL1≥25%的患者，EGFR阳性的患者≥3线durvalumab（PDL1单抗）治疗的有效率（ORR）为12.2%。
另外，一项意大利的opdivo（纳武单抗）研究显示，EGFR阳性的经治患者，抽烟vs不抽烟的有效率为20.6% vs 1.9%。两项研究提示，PDL1高表达及抽烟可能是EGFR突变患者使用免疫治疗起效的预测因素。
