很多人都知道，高危型HPV的持续感染是宫颈癌的重要原因，也因此，近年来越来越多的女性朋友通过HPV疫苗和宫颈癌筛查来预防宫颈癌。
但另一个事实是，HPV的感染人数远远高于宫颈癌患者，感染了HPV并不一定会发展成宫颈癌，绝大部分的人可以靠自身清除病毒。
那么，感染了HPV后，为什么有的人能够清除，而有的就会持续感染，最终发展成宫颈癌呢？
“2018 年全球癌症统计数据”报告表明，宫颈癌在全球女性肿瘤中的发病率和死亡率均居第四，在发展中国家女性肿瘤发病率中居第二。随着微生物组学的发展，越来越多的研究表明，宫颈阴道菌群的组成和改变与HPV的侵袭、持续感染及宫颈癌的发生发展密切相关。
正常的人体宫颈阴道并不是无菌环境，而是存在着多种菌群。健康女性的菌种多样性相对较低，并且以一种或多种乳杆菌为优势菌。
CST Ⅰ：以卷曲乳杆菌占优势CST Ⅱ：以加氏乳杆菌占优势CST Ⅲ：以惰性乳杆菌占优势（记住这个惰性乳杆菌，与卷曲、加氏、詹氏比它算是异类，下面多处会提到）CST Ⅳ：相对缺乏乳杆菌，以多种严格厌氧菌占优势
CST Ⅴ：以詹氏乳杆菌占优势
当然，宫颈阴道菌群不是一成不变的，而是会不断变化，不同CST之间会相互转化，其中以CST Ⅲ向CST Ⅳ的转变最常见。
多数研究表明，宫颈病变的严重程度与宫颈阴道菌群的多样性呈正相关，与乳杆菌数呈负相关。也就是说，宫颈病变越严重，宫颈阴道中的菌落种类越多，乳杆菌的数量越少。
而且，宫颈病变越严重的患者中，CST Ⅳ所占比例越高。但也有少数研究认为，宫颈阴道菌群的多样性与宫颈病变的严重程度无关，而是与某些特定的菌种相关。
宫颈癌不同发展阶段
宫颈阴道菌群的变化
宫颈上皮内瘤变阶段｜宫颈癌阶段
1、宫颈上皮内瘤变阶段宫颈上皮内瘤变是宫颈癌前期的重要阶段，分为低级别宫颈上皮内瘤变（以下简称「低级别」）和高级别上皮内瘤变（以下简称「高级别」），在此时期宫颈阴道菌群已发生改变。
「低级别」还不是癌前病变，而是良性病变，还处于较早且相对可逆的阶段。研究发现，这一时期虽然CST Ⅳ所占比例增高，但与「高级别」相比，其仍含有较多的詹氏乳杆菌等其他乳杆菌。还有研究指出，低级别和无宫颈病变的中国人群中，卷曲乳杆菌含量颇丰。
这一特点为「低级别」的可逆性提供可能，若此时辅以益生菌的治疗，可否帮助逆转？这值得进一步考证。
「高级别」属于宫颈癌前病变，而且不再可逆，需要临床处理。其在宫颈阴道菌群的构成特点上有很大区别。研究发现，嗜血斯尼斯菌、四联厌氧球菌、厌氧消化链球菌的丰度显著升高，詹氏乳杆菌的丰度显著下降。还有学者在「高级别」和「低级别」患者对比中发现，「高级别」患者的惰性乳杆菌和未分类乳杆菌的丰度较高。
2、宫颈癌阶段菌群的特点宫颈癌患者宫颈阴道菌群乳杆菌丰度大幅下降，厌氧菌丰度增高。
宫颈阴道菌群对宫颈癌发生发展
产生影响的潜在机制
菌群与HPV相互作用｜菌群自身对肿瘤的影响
异常的宫颈阴道菌群会与宫颈癌的发生发展密切相关，这到底是为什么呢？多项研究提出了观点。1、菌群与HPV相互作用（1）异常的菌群改变了宫颈阴道的微环境。CST Ⅳ中厌氧菌数增多，乳杆菌数减少，使得pH 值升高，利于HPV生长。此外，细菌性阴道病女性宫颈阴道中能产生过氧化氢的细菌数减少，这也为HPV的侵袭和繁殖提供了便利。
（2）异常的菌群构成打破了原有的共生平衡。
炎症反应导致炎症因子增多，上皮细胞和黏膜的完整性受到破坏，天然屏障功能的残缺有利于HPV的入侵、持续感染及基因整合。
（3）HPV对细菌有侵袭作用，某些细菌内可能携带HPV基因。
有学者在来源于宫颈癌组织的细菌内发现了HPV16型的病毒颗粒，同时也检测出HPV16的基因片段。这意味着，即便HPV被清除，留存于细菌内的HPV基因依旧可组装新的HPV病毒颗粒，可能造成HPV持续感染，形成恶性循环。
2、菌群自身对肿瘤的影响某些致病菌或条件致病菌自身即具有直接影响肿瘤发生发展的能力。首先，异常菌群的分泌物可破坏宫颈上皮，从而为肿瘤细胞的生长扫清障碍。其次，不论是细菌产生的酶类，抑或细菌产生的毒素抑或细菌本身，都可诱发局部炎症反应和炎症损伤。已有证据显示，炎症反应在肿瘤形成中起到关键的作用。
最后，细菌的某些分泌物或直接黏附于宿主细胞，均可能加快上皮细胞的增殖，影响宿主细胞基因的稳定性。
乳杆菌｜纤毛菌、普氏菌
异常的宫颈阴道菌群中存在各种不同的细菌，有“好”有“坏”，下面选择了几种细菌展开讨论。
乳杆菌对宫颈阴道微生态的保护作用毋庸置疑。几位学者做过一个实验，在人宫颈癌细胞中加入卷曲乳杆菌、加氏乳杆菌和詹氏乳杆菌的悬浮液，发现均能抑制宫颈癌细胞的增殖，而且该作用与pH值无关。此外，这样的处理后HPV的E6、E7 癌基因表达下调。不过值得注意的是，实验并未选取惰性乳杆菌的悬浮液，因为惰性乳杆菌在乳杆菌中其是较特殊的存在。前文提过，CST Ⅲ易向CST Ⅳ转变，再加上一些其他原因，惰性乳杆菌对宫颈阴道微生态的保护作用仍需进一步的探索。
某些致病菌可能在宫颈癌发生发展过程中发挥重要作用。纤毛菌属在宫颈癌发生发展过程中持续存在，且与HPV感染有着重要联系，其所属的梭杆菌科可激活在宫颈癌的发生发展中起到重要作用的Wnt 信号通路。普氏菌是细菌性阴道炎时宫颈阴道菌群重要的组成部分，在宫颈癌发展的过程中，其丰度也显著升高。普氏菌具有扩大宫颈阴道菌群多样性的能力，使得微生态进一步失衡。
3、其他此外，还有多种细菌在宫颈病变中丰度发生变化，如阴道奇异菌、厌氧消化链球菌等，它们可能具有诱发炎症反应的能力，或在其他菌群，如肠道菌群、口腔菌群中发挥了促癌作用。宫颈阴道菌群与宫颈癌的发生发展有着重要的联系，也与HPV 的侵袭和持续感染密切相关，其种族差异和动态变化，对宫颈阴道健康和疾病的界定提出了挑战。不过，目前深入的基础和机制研究仍处于起步阶段。未来，宫颈阴道菌群结构的变化规律，菌群致癌机制的探索，益生菌、致病菌功能的明确，也许将为HPV的清除，宫颈癌的预防和早期筛查，以及宫颈癌辅助性抗菌治疗和益生菌治疗提供新的可能。
来源：复旦大学附属妇产科医院
