据估计，中国高血压患者中可能有好几百万人是因为原发性醛固酮增多症引起的继发性高血压，其中约有三分之一可能是单侧性的，如果诊断明确，是有可能手术治愈的。年轻的高血压患者，顽固性高血压患者，高血压合并低血钾的患者，请注意了️以及高血压合并有呼吸暂停综合征者。
——附原醛症最新版指南解读
作者：重庆医科大学附属第一医院 李启富 杨淑敏
（原创） 中国医学论坛报今日循环
一、原醛症
原发性醛固酮增多症（简称原醛症）是指肾上腺皮质病变导致醛固酮自主分泌增多及肾素-血管紧张素系统受抑制，以血浆高醛固酮水平和低肾素水平为主要特征，有高血压伴（或不伴）低血钾的综合征。尽管针对原醛症已经具备有效的治疗方法，但目前绝大部分患者仍然未被发现和给予正确的治疗。
二、原醛症有多常见
国外研究报道，原醛症约占高血压人群的5%~10%，在顽固性高血压患者中可高达20%。尽管中国还缺乏有关原醛症的大规模流行病学调查结果，但新加坡的一项研究显示，华人高血压患者中原醛症至少占5%。由此推算，中国2.66亿高血压患者中至少有1330万原醛症患者。可见，原醛症在中国也是一种“常见病”，但这种常见病常常“被忽略”，其中绝大部分被漏诊或误诊。
三、漏诊或误诊原醛症危害很大吗？
大量的原醛症患者被“淹没”在原发性高血压患者中未被诊断，长期接受针对原发性高血压患者的治疗方案。尽管部分患者可能血压控制良好，但其更易发生心、脑、肾等靶器官损害，且发生心脑血管事件的时间更早、程度更重。其原因是原醛症患者血液中升高的醛固酮有“独立于高血压的损害作用”。升高的醛固酮可直接损害血管、肾等组织和器官。
四、加强对高危人群的筛查是当务之急
目前大部分医生对原醛症的高患病率认识不足，且既往原醛症的筛查手段（如肾素活性测定）操作较为复杂，而血浆醛固酮/直接肾素浓度测定并未广泛开展，不少医生认为对原醛这种“少见病”的筛查将造成医疗资源的浪费。不少医生（甚至专科医生）尚停留在根据“高血压伴低血钾”的线索来筛查原醛症的“初级水平”。
此外，可能是顾虑到在筛查试验之后还将进行确诊试验、影像学检查、肾上腺静脉取血或手术，流程复杂、费用昂贵，临床医生对原醛症的筛查并不积极。
2016年3月，美国内分泌学会发布了原醛症最新指南《原发性醛固酮增多症的管理：病例筛查、诊断和治疗》（下简称“新指南”），新指南强调，临床医生有义务对疑似原醛症的患者进行合理诊治，因此，加强对原醛症高危人群的筛查是当务之急。
四、解决措施
01) 强化筛查的重要性
筛查为整个诊断流程的起始环节，其重要性显而易见。只有当筛查普及以后，诊断、治疗才会相应跟进；也只有找到筛查结果阳性的患者，才会使其从随后的诊断及相应治疗中获益。目前的指南和共识均强调，应提高医生对原醛症高危人群的筛查意识。
2016年指南建议对筛查阳性的患者，若其拒绝或无法行进一步检查，可直接给予小剂量盐皮质激素受体拮抗剂（如安体舒通等）治疗。这样的修改，极大地方便了基层医院和不发达地区。
02）广泛开展血浆醛固酮/肾素测定
放射免疫法测定血浆醛固酮浓度/肾素活性是既往应用最为广泛的筛查方法。近年来随着技术进步，可采用化学发光法直接测定血浆醛固酮（PAC）和肾素浓度（DRC），计算PAC/DRC比值，用于原醛症的诊断筛查。相较放射免疫法，后者具有全自动、操作简单、出报告时间短、结果稳定、易于标准化和推广等优点。相信在未来，会有越来越多的大中型医院开展醛固酮/肾素浓度测定，同时随着第三方检验机构的壮大，小型或基层医院也有机会常规提供上述测定服务。
我院内分泌实验室自2013年开展血浆醛固酮/肾素浓度测定，该方法明显提高了我院对原醛症的诊断水平：近3~4年来，我院每年诊断的原醛症患者的数量较以往增加了近十倍，且与国外报道一致，确诊的原醛症患者1/3以上并不伴有低钾血症（图1）。
03）促进血浆醛固酮及肾素测定方法的标准化
原醛症筛查、确诊、分型均建立在血浆醛固酮和肾素的准确测定基础上。若实验室提供数据不准确，不仅不能为临床医师诊治原醛症提供有价值的信息，而且将大大挫伤临床医师筛查积极性。各实验室应选择有国家食品药品监督管理总局（CFDA）批准的、性能稳定的检测方法。此外，尚需完善的实验室管理制度、定期的室内和室间质控等措施来保证检测质量。
04）积累中国人原醛症筛查、确诊、分型方面的资料
迄今国内尚无大规模原醛症的流行病学资料，直接导致国内许多医生对原醛症高患病率认识不足。这方面的研究将促进国内医务工作者对原醛症的关注和重视。血浆醛固酮和肾素的测定除受到检测方法、样本处理、药物、年龄、性别等因素的影响外，还受到人种、饮食习惯等因素影响。比如，中国人平均钠盐的摄入高于西方人，这可能会影响筛查、确诊试验的合理切点。因此，十分有必要累积更多中国人原醛症筛查、确诊、分型方面的资料，以便制定有中国特色的原醛症诊治指南，提高对该病的诊治水平。
五、2016年新指南主要更新
1. 新指南扩大了原醛症的筛查对象，收缩压的筛查切点由2008年的160 mmHg调整至150 mmHg，并将高血压伴睡眠呼吸暂停综合征的患者纳入筛查范围。
2. 新指南指出，使用更严格的血浆醛固酮/肾素比值（ARR）和血浆醛固酮浓度（PAC）切点进行筛查，原醛症在高血压中的比例大约5%，并且多数为单侧腺瘤；而使用低一点的ARR和PAC切点进行筛查，原醛症在高血压中的比例大约10%，其中大多数为特发性醛固酮增生症。
3. 对于自发性低血钾、血浆肾素低于检测下限及血浆醛固酮浓度＞20 ng/dl（550 pmol/L）的可疑患者无需进行确诊试验，可直接进行分型诊断。
4. 对于小于35岁的可疑患者，若伴有自发性低血钾、醛固酮水平明显增高、肾上腺CT符合典型单侧腺瘤的特点时，可不行肾上腺静脉取血，直接行单侧肾上腺切除。
5. 加入了醛固酮腺瘤及Ⅲ型家族性醛固酮增多症发病机制的一些新进展，推荐对于特别年轻的原醛症患者，应行KCNJ5基因突变的检测以排除Ⅲ型家族性醛固酮增多症。
6. 对原醛症的诊断流程图进行了修订。筛查试验阳性的患者，若不愿或不能接受进一步检查，建议使用螺内酯等醛固酮受体拮抗剂。
7. 目前绝大多数的原醛症患者并没有被筛查和诊断，考虑到原醛症较高的患病率及其危害，新指南特别强调原醛症应被视为一项重要的公共健康问题，迫切需要全社会的关注和积极的行动，并强调了及时将可疑患者向专科医院转诊的重要性。
六、流行病学
研究报道原醛症在高血压患者中的患病率＞5%，甚至可能高达10%。指南指出，仅少部分原醛症患者存在低钾血症，醛固酮腺瘤患者约50%表现有低钾血症，而特发性醛固酮增多症的患者中仅17%表现有低钾血症。因此，低钾血症对于原醛症的诊断价值有限，敏感性非常低。若根据低钾血症这一线索来筛查原醛症，将漏诊至少一半以上原醛症。
七、筛查
指南推荐具备以下之一的高危人群需进行原醛症筛查
- 三次非同日测定血压在150/100 mmHg以上；
- 联合使用3种传统降压药（其中一种为利尿剂）血压仍大于140/90 mmHg；
- 需联合使用4种及以上降压药才能将血压控制在140/90 mmHg以下；
- 高血压伴自发性或利尿剂所致的低血钾；
- 高血压伴肾上腺意外瘤；
- 高血压伴睡眠呼吸暂停综合征；
- 有早发高血压家族史或有早发脑血管意外（＜40岁）的高血压患者；
- 原醛症的一级亲属且伴有高血压者。
指南推荐采用ARR对原醛症进行初筛。与2008版指南一致，新版指南指出，血浆肾素的测定可以采用肾素活性测定或者直接肾素浓度测定，并再次强调了降压药物等因素对ARR结果的影响及ARR检测前的准备（表3）。同时指南也指出，对于未能充分准备的患者，了解ARR的各种影响因素也有助于对筛查结果的正确判断。
检测ARR前应做的准备
1)纠正低钾血症，补钾的目标为4 mmol/L。
2）检测前受试者不应限制钠盐摄入。
3）以下对ARR有显著影响的药物需停用至少4周：
- 安体舒通、依普利酮、阿米洛利、氨苯蝶啶
- 排钾利尿剂
- 甘草制剂
4）如果停用上述药物后所测得的ARR仍不高，应考虑停用下述药物至少2周：
a）β受体阻滞剂、中枢α2受体激动剂、非甾体类抗炎药
b）ARB、ACEI、肾素抑制剂以及二氢吡啶类钙离子拮抗剂
5）血压水平较高的患者可改用对ARR影响较小的降压药，例如非二氢吡啶类钙拮抗剂或α受体阻滞剂。
6）含雌激素的药物（如避孕药）可能会导致血浆肾素浓度偏低（但对血浆肾素活性影响小），造成ARR异常增高（假阳性）。但除非有更好更安全的避孕措施，一般不停服避孕药物。
由于不同实验室检测方法不同，指南没有给出统一的ARR切点，但指南提到当检测的肾素活性和醛固酮浓度单位分别是ng/（ml·h）和ng/dL时，目前最常用的ARR切点为30；当检测的肾素浓度和醛固酮浓度单位分别是mU/L和ng/dL时，最常用的ARR切点为3.7。
此外，考虑到ARR受肾素的影响更大，指南指出当肾素水平极低时，可以使得ARR在醛固酮不高的情况下显著增高从而导致假阳性，因此筛查结果的判断可能需要联合ARR和血浆醛固酮水平，但目前研究结论尚不一致，新指南没有明确给出醛固酮水平的下限。
八、确诊
指南推荐ARR筛查阳性患者接受1种或以上的确诊试验以确定或排除原醛症的诊断，而不是直接对患者进行分型。但对于自发性低血钾、血浆肾素低于检测下限及血浆醛固酮浓度＞20 ng/dl（550 pmol/L）的患者无需进行确诊试验。
确诊试验包括口服钠负荷试验、（卧位）静脉盐水负荷试验、氟氢可的松抑制试验及卡托普利抑制试验。与2008年指南相比，除了常规卧位盐水负荷试验，新指南提到了坐位盐水负荷，坐位盐水负荷需要在输注盐水前半小时及输注过程中保持坐位，若负荷后的血浆醛固酮水平＞6 ng/dl提示原醛症，该试验可能较卧位盐水负荷试验更敏感，但需要更多的研究来证明。
此外，新指南指出在进行确诊试验的过程中应尽量使用对肾素-血管紧张素-醛固酮系统影响小的降压药。
九、分型
对于确诊原醛症的患者，应进一步行相关的分型检查，包括肾上腺增强CT、双侧肾上腺静脉采血（AVS）及基因检测等。
新指南明确提出，肾上腺磁共振成像（MRI）在原醛的分型评估方面并不优于CT，因此并不推荐MRI检查。新指南推荐所有原醛症患者将肾上腺CT检查作为分型诊断的第一步，以除外肾上腺皮质癌。
AVS是原醛症患者鉴别单侧和双侧肾上腺病变的金标准，指南推荐对于确诊原醛症后选择手术治疗的患者，应行AVS以鉴别单侧（常为醛固酮腺瘤）还是双侧肾上腺病变（常为特发性醛固酮增多症）。但对于小于35岁的患者，若伴有自发性低血钾、醛固酮水平明显增高、肾上腺CT符合典型的单侧腺瘤的特点时可不行AVS，直接进行单侧肾上腺切除。
对于在20岁之前确诊为原醛症的患者及具有原醛症家族史或伴有早发卒中史（＜40岁）的患者，推荐行基因检测以确定是否为Ⅰ型家族性醛固酮增多症（FH-Ⅰ，糖皮质激素可抑制性醛固酮增多症）。对于特别年轻的原醛症患者，推荐行KCNJ5基因突变的检测以排除Ⅲ型家族性醛固酮增多症（FH-Ⅲ）。
十、治疗
治疗方案的选择对于确诊为单侧肾上腺病变的患者（例如醛固酮瘤或单侧肾上腺增生）推荐行腹腔镜下单侧肾上腺切除术。
如果患者不能够或不愿意手术治疗，推荐药物治疗，包括盐皮质激素受体（MR）拮抗剂。如果ARR阳性患者不愿接受进一步检查，同样推荐药物治疗，包括MR拮抗剂。
对于双侧肾上腺疾病的原醛症患者，推荐MR拮抗剂药物治疗；螺内酯应作为首选药物，依普利酮可作为替代方案。MR拮抗剂可能有独立于降压作用以外的靶器官保护作用。螺内酯的起始剂量通常为12.5~25 mg/d，为避免不良反应，应逐渐滴定至有效的最低剂量，最大剂量为100 mg/d，必要时可加用小剂量的噻嗪类利尿剂、氨苯蝶啶、阿米洛利等以减少螺内酯的用量。
对于慢性肾脏疾病（CKD）3期的患者[肾小球滤过率（GFR）＜60 ml/（min·1.73m2）]，考虑到高血钾的风险，需慎用螺内酯和依普利酮；CKD4期的患者应避免使用。
据估计，中国高血压患者中可能有好几百万人是因为原发性醛固酮增多症引起的继发性高血压，其中约有三分之一可能是单侧性的，如果诊断明确，是有可能手术治愈的。年轻的高血压患者，顽固性高血压患者，高血压合并低血钾的患者，请注意了️以及高血压合并有呼吸暂停综合征者。