肝癌是一类严重的疾病。尽管不少患者在疾病早期就得到了诊断和治疗，但它的复发率依然很高。对于病情已进入中晚期的患者而言，预后更不乐观：如果癌症扩散到了周边的淋巴结，患者的5年生存率只有11%。当癌症扩散到其他器官后，5年生存率更是只有3%。
肝癌的主要风险之一是肝炎引起的肝硬化。作为一个肝炎大国，中国的肝癌发病率居高不下。在男性中，肝癌已是第三大高发癌症，仅次于肺癌与胃癌。但在目前，我们对于肝癌的有效治疗手段，还极为有限。
最近，《自然》子刊《Nature Reviews Drug Discovery》上刊登了一篇综述，介绍了全世界范围内已经获批，以及正在研发的部分肝癌疗法。在今天的这篇文章中，药明康德微信团队也将为各位读者整理其中的内容。
现有的系统疗法
从作用机制上看，目前的肝癌系统疗法可以分为两类，一类是“多激酶抑制剂”（MKI），另一类则是免疫疗法。
目前，美国FDA已经批准了3款MKI。第一款是拜耳（Bayer）带来的索拉非尼（sorafenib），它在2007年获批，是首款治疗晚期肝癌的一线疗法。从总体生存率收益上看，它要优于安慰剂。但它的客观缓解率（ORR）较低，只有2%。
第二款MKI同样由拜耳带来——2017年4月，美国FDA批准瑞戈非尼（regorafenib）上市，用于在索拉非尼的治疗后，疾病依旧出现进展的患者。
▲Regorafenib的结构式（图片来源：New Drug Approvals）
今年8月，卫材（Eisai）和默沙东（MSD）联合带来的乐伐替尼（lenvatinib）也得到了美国FDA的批准上市。这款新药在一项3期临床研究中表明，其与索拉非尼的中位总生存期相比，具有非劣效性。这也是FDA在过去十年来批准的首款能用于一线治疗的系统疗法。
▲Lenvatinib的分子结构式（图片来源：By Anypodetos [Public domain], from Wikimedia Commons）
相比之下，能用于治疗肝癌的免疫疗法就不是那么多。目前，只有Opdivo（nivolumab）获批，用于曾接受过索拉非尼治疗的患者。另一款重磅免疫疗法Keytruda（pembrolizumab）则在今年7月获得了治疗肝癌的优先审评资格，有望在11月初获批。
重要的在研疗法
在这篇综述中，作者们也为我们整理了一些重要的在研疗法。从作用机制上看，血管生成抑制剂和免疫检查点抑制剂依旧是主流。
这些在研新药中，cabozantinib有望率先来到患者身边。这同样是一款口服的MKI。在经治的晚期肝癌患者中，相较安慰剂，它显著延长了总生存期，达到了主要临床终点。目前，美国FDA已经接受了这款新药的上市申请，有望在2019年1月14日前作出批复。
▲一些在研的肝癌疗法（图片来源：参考资料[1]）
由礼来带来的ramucirumab是一款抑制血管生成的单克隆抗体，能够靶向VEGFR2。在一项3期临床试验中，它同样能延长经治患者的总生存期。但它只适用于甲胎蛋白（AFP）表达水平较高的患者。在那些表达水平不高的患者中，它的治疗效果有限。
在研管线里，免疫疗法也同样占据了重要地位。除了有望在本月获批的Keytruda外，管线中还有百济神州与新基带来的tislelizumab，以及诺华带来的spartalizumab。两者的作用靶点都是PD-1，前者已经进入了3期临床阶段，后者也已进入了2期临床研发。此外，PD-L1抑制剂Tecentriq（atezolizumab），以及Imfinzi（durvalumab）与tremelimumab（CTLA-4抑制剂）也正在临床研发之中，Tecentriq还曾获得美国FDA授予的突破性疗法认定。
另外一些值得关注的药物，靶向的则是其他靶点。它们包括了靶向TGFβR1的galunisertib（礼来研发），以及靶向磷脂酰丝氨酸的bavituximab（Oncologie研发）。
研究人员们分析指出，依照市场份额看，目前抑制血管生成的药物占了统治地位，但免疫疗法将在5年内有望成为治疗肝癌的第一大疗法。我们期待更多新药能够不断问世，给全世界的肝癌患者带来新的治疗方案。
参考资料：
药明康德编译整理（来源：《Nature Reviews Drug Discovery》）
[1] Joshua Dawkins and Rachel M. Webster et al., (2018), The hepatocellular carcinoma market, Nature Reviews Drug Discovery, DOI: https://doi.org/10.1038/nrd.2018.146
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