2018 CSCO年会期间，医学界肿瘤频道专访了“EGFR之父”，现任百时美施贵宝首席科学官Tom Lynch博士，纵观肿瘤治疗的过去、现在和未来。
来源丨医学界肿瘤频道
2018年，中国内地正式进入免疫肿瘤治疗时代。
6月15日，纳武利尤单抗注射液（nivolumab，商品名“欧狄沃™”）获批上市，成为中国大陆地区首个且唯一获批用于肺癌治疗的PD-1抑制剂，开启了我国肿瘤治疗的新篇章。如今，靶向治疗方兴未艾，而免疫治疗已从梦想照进现实。
在新时代的交叉路口，有人乐观欣喜，有人冷静保守。探路者们都在思考：未来的肿瘤治疗，将会是怎样一番图景？免疫治疗又将扮演何种角色，是核心，是主流，还是辅助？显然，我们需要听到更多智者的声音。
9月19日~23日，2018年中国临床肿瘤学会年会（CSCO）在厦门召开，“肿瘤免疫治疗”成为了当之无愧的热门词。医学界肿瘤频道有幸采访到“EGFR之父”、现任百时美施贵宝（BMS）首席科学官、美国马萨诸塞州总医院（MGH）前董事长兼首席执行官、耶鲁医学院教授Tom Lynch博士，讲述他心目中肿瘤治疗的过去、现在和未来。
图：BMS首席科学官，Tom Lynch 博士
过去：EGFR 14年传奇再续，免疫治疗曲折探索
Tom Lynch博士之所以被称为“EGFR之父”，起因于2004年他与其他MGH研究者在《新英格兰医学杂志》上发表的“划时代”发现：在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，酪氨酸酶抑制剂（TKI）吉非替尼的疗效与表皮生长因子受体（EGFR）突变密切相关。
从此，肺癌治疗进入了EGFR-TKI为代表的靶向治疗时代。与此同时，变化正在不知不觉中发生着：越来越多的肺癌基因突变靶点被发现，目前已超过10种类型；基因测序技术飞速发展，准确、耗时少、费用低的技术正在迅速可及；EGFR-TKI已研发至第三代，出现了针对获得性耐药的有效药物。
相比于靶向治疗，免疫治疗的道路似乎更加艰难曲折。
人们对免疫治疗的探索，最早起源于300多年“人痘接种”的成功试验。半个多世纪前，诺贝尔生理学或医学奖得主Frank Burnet教授提出了癌症免疫监视的理论。但是，要能在极其纷繁复杂的免疫系统里面找出可以对抗肿瘤的有效靶标谈何容易。
在漫长的等待和研发过后，时间来到了2011年。这一年，全球第一个获批的免疫肿瘤治疗药物——抗CTLA-4抑制剂ipilimumab获美国FDA批准用于晚期转移性黑色素瘤的治疗。随后，以PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点抑制剂药物相继涌现。
2013年，免疫肿瘤治疗被《纽约时报》和《科学》杂志评为现代医学的“重大突破”。2016年和2017年，免疫治疗连续两年问鼎美国临床肿瘤学会（ASCO）临床肿瘤年度进展。人们惊呼：免疫肿瘤治疗的“春天”真的来了！
现在：免疫治疗登陆中国，奠定肿瘤治疗里程碑
谈起“O药” 纳武利尤单抗，Tom Lynch博士也不得不赞叹道，这是一个令全球肿瘤医生和患者“无比振奋”的药物。
在免疫治疗领域，纳武利尤单抗有多个“第一”的头衔：它是第一个在全球范围内获批上市的PD-1抑制剂，第一个在全球获批用于免疫肿瘤联合治疗的药物，第一个在我国获批进行肿瘤免疫治疗临床试验的PD-1抑制剂，第一个在中国提交上市申请并第一个获批的PD-1抑制剂，也是第一个和唯一一个证明能够为晚期肺癌患者带来显著生存获益的PD-1抑制剂。
截至目前，纳武利尤单抗已在全球近70个国家及地区批准上市，获得了17项适应证，覆盖9大癌种，包括肺癌（非小细胞肺癌和小细胞肺癌）、肝癌、结直肠癌、肾癌、头颈部鳞状细胞癌、霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤、膀胱癌、胃癌。
目前，纳武利尤单抗的全球使用患者已超27万。全球研究数据显示，纳武利尤单抗是目前在NSCLC免疫治疗研究中随访时间最长的PD-1抑制剂，晚期患者五年生存率由过去的不到5%提高到了16%。也就是说，平均6个使用该药的晚期NSCLC患者中，有1个有望生存期超过5年，达到长期疾病缓解。
在我国大陆地区启动的首个PD-1抑制剂关键III期临床试验CheckMate 078显示，最短随访8.8个月时，纳武利尤单抗组的中位生存期（OS）为12.0个月，化疗组为9.6个月，且死亡风险降低32%。该结果与之前的国际大型临床研究一致。
此外值得注意的是，在该试验的亚组分析中，纳武利尤单抗在鳞癌和非鳞癌患者中均观察到生存获益（死亡风险分别降低39%和24%），不同PD-L1表达水平的患者均能获益（PD-L1表达≥1% 和＜1%，死亡风险分别降低38%和25%）。
纳武利尤单抗凭借其超越标准化疗的稳定疗效及长期生存数据，目前已经成为CSCO原发性肺癌诊疗指南唯一推荐用于肺癌治疗的PD-1抑制剂，是EGFR/ALK阴性非小细胞肺癌的二线标准治疗。
据悉，纳武利尤单抗在今年6月的获批，距BMS在2017年11月为其递交上市申请，仅过了半年多的时间。这其中除了得益于卓越的循证医学研究数据，也得益于我国在创新药物审批方面的激励性新政。2017年12月，《关于鼓励药品创新实行优先审评审批的意见》出炉，在恶性肿瘤等疾病领域能取得明显临床优势的创新药品有望获得优先审评审批，这无疑加速了创新药物来到患者身边的速度。
未来：创新研发永不止步，联合治疗大势所趋
现如今，作为全球领先的生物制药公司，肿瘤免疫治疗领域的领导者，BMS在研发领域的步伐从未停歇。“ 我们的使命非常清晰，那就是发现、开发并提供创新药物，帮助患者战胜严重疾病。”Tom Lynch博士表示，“创新是做研发最核心的基础，百时美施贵宝拥有一支以科学为驱动、充满热情的研发团队，我们遵循科学，以患者需求以及科学发现为驱动力，致力于研发真正能够改善患者现状的革命性药物，在需求尚未被满足的医疗领域建立全新标准。”
目前百时美施贵宝在全球研发的重点包括肿瘤、免疫科学、心血管疾病、纤维化等未被满足的迫切的重大疾病需求。“百时美施贵宝的在研产品线非常丰富，同时我们也在探寻不同的靶点对于癌症及其他疾病的治疗作用。相信包括NLRP-3、新型CTLA-4、STING, NKTR-214等在内的极具前景的分子及创新药物将有机会改变某些疾病的治疗方式。”
谈到中国，Tom Lynch博士无比自豪的介绍道，目前在中国已经和正在进行的免疫肿瘤临床研究达26项之多，其中大部分为III期临床研究，覆盖肺癌、肝癌、胃癌等诸多中国高发的瘤种。这使得是百时美施贵宝成为免疫肿瘤治疗在中国投入最大的公司。接下来，BMS要做的事情是和中国的监管机构密切沟通及合作，讨论哪些适应证可以更快的推向中国市场，让患者尽快获益。
Tom Lynch博士采访现场
对于免疫治疗未来的发展，Tom Lynch博士表示，联合治疗将会受到越来越多的关注，同时研究者也需要不断深化对疾病生物学的理解，通过生物标志物来帮助预测患者的治疗效果。
目前，百时美施贵宝正在积极探寻多种免疫治疗组合，包括免疫联合免疫、免疫联合靶向、免疫联合化疗、免疫联合放疗等。
“我认为，联合治疗无疑是未来肺癌治疗的趋势之一。”Tom Lynch博士肯定了联合治疗的价值，也指出了研发过程中需要警惕的3个方面的问题：“第一个问题是剂量，我们需要确保疗效好且安全的剂量，这个剂量可能和单药治疗不尽相同。第二个问题是二者是否会产生拮抗，造成适得其反的效果。最后是药物的副作用，患者是否可以耐受联合治疗带来的药物毒性。”
谈到生物标志物，Tom Lynch博士表示，包括TMB、LAG-3等潜在生物标志物已展现出了良好的应用前景，有望在未来能够更准确预测免疫肿瘤治疗的应答效果。
创新研发是抗击癌症的必经之路。除免疫检查点抑制剂外，BMS正在研发许多其他潜在有效的靶点。除此之外，我国也有不少本土药企进行肿瘤免疫治疗创新药物的研发。“中国是人口大国，创新能力不可小觑，同时，中国在健康及医疗领域已经取得了很多进展。我非常看好中国的药物研发实力。”Tom Lynch博士如此评价。说不定在不久的将来，这些在研药物将会把免疫治疗带入“2.0”时代。
总结：作为全球及我国发病率第一的肿瘤，肺癌的治疗进展总是非常吸引关注。纵观肺癌治疗史，从最初的化疗、放疗，到如今靶向、免疫治疗，肺癌的长期生存已经从曾经的梦想变成了可以企及的现实。我们相信，随着免疫肿瘤的“大幕”在我国开启，包括肺癌在内的更多肿瘤患者将从中获益，获得更长的生存期和更好的生活质量！
BMS首席科学官，Tom Lynch博士
Tom Lynch博士于2017年3月加入百时美施贵宝担任首席科学官，领导研发部门。他曾在2013-2017年期间担任百时美施贵宝的董事。他拥有30多年在医疗、管理和领导方面的丰富经验，并且在美国马萨诸塞州总医院（MGH）任职超过23年。他从2015年到2017年担任MGH普通内科医师组织主席和首席执行官，并担任MGH的董事会成员。
在担任MGH董事长兼首席执行官之前，他曾担任耶鲁癌症中心主任，并于2009年至2015年担任耶鲁医学院理查德和乔纳森·萨克勒内科教授。2009至2015年间，他还担任位于耶鲁纽黑文的斯迈洛癌症医院（Smilow Cancer Hospital）的主治医师。2009年之前，他曾任哈佛医学院医学教授和麻省总医院血液学/肿瘤学主任。2004年，在他任职于MGH之时，他与团队发布了医学界一个极为重要的发现：有些药物仅在某些具有基因突变的肺癌患者中有效。
Tom Lynch博士是美国癌症研究协会（AACR）、美国临床肿瘤学会（ASCO）以及国际肺癌研究协会（IASLC）的成员。