《细胞》：科学家首次发现，B细胞产生的抗体竟然是三阴性乳腺癌响应免疫治疗的必要条件丨科学大发现
兵无常势，水无常形。抗癌战场的复杂程度，估计把从古至今大大小小的战争加在一起都赶不上，一种癌症，一个亚型，甚至多一个基因突变，就是全新的天地。
一套招数用到老，肯定是不行的。进入了免疫治疗时代，医生们更得“运用之妙，存乎一心”，既要把现有的成功方案用好，还要在它们的基础上，不断追寻治疗效果的最大化。
有了倚天剑屠龙刀，就得练出一套盖世武功来配套嘛。在最近的《细胞》上，一项最新的研究成果，就为三阴性乳腺癌的免疫治疗指引了新的方向。
北卡罗来纳大学的研究团队发现，在三阴性乳腺癌中，被免疫检查点抑制剂激活的滤泡辅助性T细胞（Tfh），会调节B细胞产生抗体，这些抗体对免疫治疗的疗效至关重要[1]！研究同时还为三阴性乳腺癌的研究，建立了更科学的动物模型。
在乳腺癌的四大亚型当中，三阴性乳腺癌现在不仅是最致命的，也是攻坚难度最大的。内分泌治疗和HER2靶向药用不上，治疗方案长期停留在化疗时代，转移性晚期患者的4年生存率，仅仅只有11%[2]。
专啃硬骨头的免疫治疗，也算是寄托“全村的希望”了。2018年的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，IMpassion130试验的结果被公布，PD-L1抑制剂阿替利珠单抗+白蛋白结合型紫杉醇的治疗，成为了最先破冰的勇者。
不过从试验数据来看，这套免疫+化疗的联合方案，获益主要集中在PD-L1阳性的患者身上[3-4]，这也是最终被FDA批准的适应症范围。但只靠一个PD-L1检测做选择，肯定会漏掉一些同样能从免疫治疗中获益的患者。
怎么才能更精细地指导免疫治疗呢？肿瘤突变负荷（TMB），肯定是最先被想到的生化标记物，不过此前在三阴性乳腺癌上，关于TMB的数据量比较有限，其它的生化标记物研究就更少了。
（图片来源：Pixabay）
缺数据，从实验中找就是了。北卡罗来纳大学的研究团队决定做一下深挖，先验证TMB的价值，如果能搂草打兔子，找到新的标记物就更好了。
但初步实验却显示，在现有的三阴性乳腺癌小鼠模型上，免疫治疗的客观缓解率只有14%，还不到临床试验的四分之一！这可实在奇怪了，一般都是动物实验的数据到人体临床打折扣，这怎么反着来的？
研究团队比较了数据，发现过往使用的小鼠三阴性乳腺癌细胞系的TMB水平，其实要比人体上的癌细胞低很多，免疫治疗找不到新抗原，才无从下手。也许三阴性乳腺癌长年缺少新疗法，就是因为旧的细胞系不合适吧。
没办法，从基础做起吧。重新建立TMB更贴近人体水平的小鼠癌细胞系之后，研究团队才看到了免疫治疗的好效果。为了寻找其它的标记物，研究团队就做了个基因测序，分析响应免疫治疗的肿瘤，存在怎样的基因特征。
测序显示的一大特征，是CD8+T细胞相关的抗肿瘤免疫激活，这并不稀奇。但另一大特征就有意思了：B细胞/T细胞/IgG共调控基因（B Cell/T Cell co-cluster）的显著上调。这种特征，还出现在了几项临床试验的患者测序结果中。
都知道抗肿瘤免疫是T细胞主导的，B细胞来此何干呢？为什么又会是共调控基因表达上调呢？要搞清楚这些，得先知道免疫细胞们的来路。
单细胞测序的结果显示，随着CD8+T细胞在免疫治疗前后一起扩增的B细胞，基因表达特征与产生抗体的浆细胞类似，而扩增的CD4+辅助性T细胞，亚型则是以滤泡辅助性T细胞为主。
B细胞和滤泡辅助性T细胞，此前都算是在免疫治疗中不被重视的角色。前段时间，奇点糕们给1型辅助性T细胞正过名，这次会不会也是一样的剧情呢？
选择性抑制不同类型免疫细胞，就能弄清楚它们各自的作用了。研究团队用相应单抗进行的实验显示，抑制掉滤泡辅助性T细胞或者B细胞的影响，比直接抑制CD8+T细胞更大，抗肿瘤免疫应答可能完全消失！
B细胞的影响，比直接抑制CD8+T细胞更大，抗肿瘤免疫应答可能完全消失！
进一步的实验，让研究团队理清了整个免疫应答的过程：三阴性乳腺癌中，原本有大量抑制抗肿瘤免疫的调节性T细胞，在免疫检查点抑制剂的作用下，弱势的滤泡辅助性T细胞翻身当了主人，这当中白介素21（IL-21）是关键的信号分子。
接下来，滤泡辅助性T细胞会发挥激活B细胞的作用，并且让它们发生类别转换，趋向浆细胞的功能，生成IgG抗体，这就和前面的基因表达改变吻合。
而如果抑制了B细胞生成这些抗体，免疫治疗的效果就会严重受限啦，这也是首次有研究证实，B细胞的生成抗体，对抗肿瘤免疫应答起着关键的作用。
总体来说，这次的研究一方面是给B细胞和滤泡辅助性T细胞正了名，再次强调了免疫治疗里，免疫细胞“一个都不能少”的特点。开发激活B细胞，或者是促进抗体生成的手段，说不定就能走出一条免疫治疗的新路。
另外一方面，研究团队找到的基因特征和IL-21，都可以作为后续指导乳腺癌免疫治疗的生化标记物。可别小看生化标记物的应用，要知道在三阴性乳腺癌上，免疫治疗的破冰才刚刚开了个头呢。
（图片来源：FreeRange）
今年的ESMO年会上，派姆单抗也就是K药，在KEYNOTE-522试验的新辅助治疗/辅助治疗上也交出了不错的数据。而和IMpassion130试验不同，这项试验的获益是跨亚组的，PD-L1阳性和阴性组都能见效[5]。
所以面对日新月异的免疫治疗，要想运用之妙，存乎一心，还是得不断学习，天天充电。
原文链接： https://mp.weixin.qq.com/s/FJ_AHomIFRDaH7MUbghbtw
来源：奇点糕｜奇点网