胆固醇在动脉粥样硬化（AS）中的作用已经毋庸置疑。血循环中的LDL突破内膜进入血管壁，是AS的早期事件和启动因素。传统观点认为，LDL是被动的穿过受损的血管内膜浸润到血管壁的(Fig 1. A)。
Fig 1. 传统观点认为，由于各种因素（如血流动力学改变、炎性因子、脂质等）导致血管内皮发生凋亡/损伤，或者增殖修复能力减弱，进而引起内膜通透性增加，血循环中的LDL由此穿透内膜（或内膜间隙）进入血管壁（过程A）。图片来自参考文献 [1]。
然而，Nature最近的这篇报道，完全推翻了内科书上公认的观点：LDL并非被动浸入内膜下，而是通过与内皮细胞上的SR-B1受体结合，主动转运到内膜下。内皮细胞SR-B1敲除小鼠动脉泡沫细胞和斑块明显减少 [2]。
Fig 2. 可以看到，与对照组（Apoe−/−SR-B1(fl/fl))相比，SR-B1敲除小鼠（Apoe−/−SR-B1(∆EC )小鼠斑块减轻程度非常明显。
通过给小鼠静脉注射DiI标记的LDL(DiI-LDL)，发现SR-B1敲除小鼠血管壁中脂蛋白的含量明显减少。这说明了SR-B1介导了脂蛋白从血循环到血管壁的跨细胞运输。同时他们进一步证明了SR-B1的C末端胞质尾部的氨基酸487-494（IQAYSESL）对内皮细胞摄取LDL和转胞吞作用至关重要。
Fig 3. 上为对照组，下为SR-B1敲除组。
由于SR-B1缺乏内化作用的蛋白序列Tyr-X-X-θ，因此SR-B1对LDL的转胞吞作用肯定还需要“助手”。他们发现，一旦SR-B1摄取了LDL，就会募集DOCK4，DOCK4负责SR-B1和LDL的结合完成内化作用，但是DOCK4对LDL的摄取无影响。因此，内皮细胞SR-B1和DOCK4对LDL的转运过程均是不可或缺的。
Fig 4. SR-B1介导LDL转运穿过内皮，并被巨噬细胞吞噬形成泡沫细胞。LDL与SR-B1的质的C末端氨基酸487-494（IQAYSESL）结构域结合，然后募集DOCK4，DOCK4通过促进LDL与SR-B1的偶联结合促进SR-B1的内化和LDL的转运。
正如篇头所述，在动脉粥样硬化研究领域，不乏各种研究热点，如自噬、炎性小体、circRNA、LncRNA、外泌体、肠道菌群等，而且每隔两三年就会蹦出新的研究热点，虽然由此带来的高分文章源源不断，但是小编对于这样的科研感到渺茫，因为这些研究很难转化为某种治疗药物。高昂的科研经费催出了高分的文章，却没有推动医学的发展。作为一名临床医学专业的学生，小编目光一向短浅和局限，认为如果科研不能转化为某种药物或者治疗手段，其意义真的不大。自从上个世纪七八十年代的他汀问世以来，在冠心病治疗领域，再也没出现像样的突破性研究（不好意思，扯远了）。
Than, why?
动脉粥样硬化（AS）是一个复杂的过程，涉及到多种细胞的多种生理病理过程，如单核-巨噬细胞，平滑肌细胞，内皮细胞，T细胞，肥大细胞….，这里面又交汇着炎症、凋亡、自噬、增殖迁移、血管生成、脂质代谢等多种过程，乱的真像一锅糊了的粥。无论怎样，血管内皮的变化是AS的起始，一旦脂质开始在内膜下沉积，便触动了多米诺骨牌的开关，整个过程便变的复杂而且难以逆转。这可能也是针对上述各种细胞的体外或体内实验，即使取得了欣喜的结果，也难以应用到临床的原因。周而复始，研究变成了画大饼。总之，缺乏特定的靶点，便难以转化为药物。因此，只有从源头（内皮）阻止AS过程，才有望取得突破。然而，以往认为，脂质是被动的穿过受损的血管内膜浸润到内膜下的，这种模糊的过程是最令人厌恶的，就像医生给你诊断个什么什么综合征，却告诉你没有很好的药物。
写到这里，越发对当前的这篇研究推崇备至，实用而且接地气。这篇研究不仅明确了LDL进入血管壁的方式，还给出了特点的靶点——SR-B1。而针对受体进行药物设计是最容易成功的手段之一，就像目前火热的肿瘤免疫治疗药物PD1/L1和CTLA-4。设计特定SR-B1封闭抗体或者抑制剂，均有望转化为治疗冠心病的新药物。
鉴于小编的无知，小编认认真真查阅了SR-B1的资料，以及Philip W. Shaul等人（本研究的通讯作者，美国人）进行这项研究的“动机”。Unexpectedly, Shaul PW竟然也是站在巨人肩膀上取得了成功。早在2015年，杂志Cardiovasc Res便发表了加拿大多伦多大学题为“A novel assay uncovers an unexpected role for SR-BI in LDL transcytosis”的研究[3]，正如题目中的unexpected一样，这篇研究意外的鉴定出了SR-B1介导 LDL transcytosis的特殊作用，并也通过SR-BI敲基因小鼠得到了验证。实在不明白为什么这样首创的突破性研究只发了一个6分多的杂志（难道也是学生为了着急毕业？)，而后面的研究则发了Nature….这也说明了看文献不能挑肥拣瘦，高分文章很可能是建立在前期低分文章基础之上的。
同时，鉴于SR-B1只是清道夫受体（scavenger receptor）家族的一个小成员，小编本想继续搜集一下其他SR的作用（以及SR-B1的其他作用），但是小编今天身体有恙，请看下章分解吧。
同时，我们期待SR-B1的后续研究，争取早日为全世界的冠心病患者带来福音。
原创： 石头 ｜ 探索生物
参考文献
1. Qiao L, Chen W. Atheroprotective effects and molecular targets of bioactive compounds from traditional Chinese medicine. Pharmacol Res. 2018 Sep;135:212-229.
2. Huang L, Chambliss KL, et al. SR-B1 drives endothelial cell LDL transcytosis via DOCK4 to promote atherosclerosis. Nature. 2019 Apr 24. doi: 10.1038/s41586-019-1140-4.
3. Susan M. Armstrong, et al. A novel assay uncovers an unexpected role for SR-BI in LDL transcytosis. Cardiovasc Res. 2015 Nov 1; 108(2): 268–277.