多囊卵巢综合征患者胰岛素抵抗的研究进展如何？
多囊卵巢综合征(PCOS)是一种常见的影响生育功能的妇科内分泌疾病，被认为与遗传、代谢、内分泌及环境等多因素相关。PCOS患者的胰岛素抵抗增加了2型糖尿病、高血压、脂质代谢异常等发生的风险，越来越多的研究开始关注PCOS患者的胰岛素抵抗，本文从胰岛素抵抗的发生机制、评估、治疗等方面阐述其在PCOS中的研究进展。
多囊卵巢综合征(Polycystic ovarian syndrome，PCOS)是常见的内分泌疾病，其发生率约占育龄女性6%～10%，主要特点为排卵障碍/月经减少、雄激素过多、胰岛素抵抗(insuin resistance，IR)等。IR发生率占肥胖PCOS的70%～80%，占瘦型PCOS的20%～25%。PCOS确切病因不清，IR和高胰岛素血症是PCOS常见的伴随症状，深入探讨IR的发生环节，对明确PCOS的发病机制、改善妊娠结局、预防远期并发症具有重要意义。
一、PCOS中IR的发生机制
IR是指外周组织对胰岛素的敏感性降低，对糖代谢的调节作用减弱，胰岛素代偿性分泌增加，形成高胰岛素血症。研究表明，IR与细胞内信号通路、内分泌、炎症等密切相关。
1、细胞内在机制：
(1)经典信号通路：
IR的机制主要为胰岛素与胰岛素受体结合缺陷及胰岛素信号传导异常。经典的胰岛素信号传导有3条通路：PI(3)K通路，调节与胰岛素相关的新陈代谢；MAPK通路，参与胰岛素相关的有丝分裂；PKC通路，参与调节代谢和基因表达调控。研究表明，胰岛素受体及PI(3)K表达降低，减少囊泡移位到细胞膜外，导致葡萄糖进入细胞内数量减少。胰岛素受体的丝氨酸磷酸化作用，降低胰岛素受体对PI(3)K的激活作用，导致葡萄糖吸收和利用减少。
(2)线粒体功能异常：
线粒体是产生三磷酸腺苷(ATP)和脂肪酸氧化的主要场所，其功能障碍对细胞代谢和命运起重要作用。Ding等证明线粒体基因突变确实和PCOS的IR相关。有报道称合并IR的PCOS患者活性氧(ROS)及髓过氧化物酶明显减少。其原因可能为：首先，线粒体基因突变可致线粒体转运RNA(mt-tRNA)二级结构发生变化，影响mt-tRNA代谢、蛋白质的合成和呼吸功能；另外，异常的线粒体呼吸作用致氧化应激及ATP解耦联，使胰腺β细胞功能紊乱及细胞凋亡，导致IR。
2、脂肪细胞因子的作用：
中心型肥胖是PCOS患者的主要表现，也是代谢紊乱综合征与IR的重要因素，同时脂肪组织是有效的内分泌器官，可以产生大量的生物活性肽，这些肽类参与调节体内能量平衡、生育、胰岛素作用和β细胞功能，以及脂质代谢，此外，它们分泌的脂肪细胞因子也是发生PCOS的重要机制。
脂联素(adiponectin)是由脂肪细胞合成分泌的，脂联素的降低与IR、肥胖、2 型糖尿病和心血管疾病相关。Koleva等发现IR者脂联素水平较低，且与细胞间粘附分子的表达呈正相关，证明脂联素有改善胰岛素敏感性和抑制炎症保护血管的作用。
瘦素(Leptin)是由脂肪细胞分泌的肽类激素，胰岛素刺激瘦素基因表达和瘦素分泌。瘦素可通过减弱胰岛素受体底物1(IRS-1)磷酸化导致IR，也可直接作用于胰腺细胞表面的瘦素受体致胰岛素分泌和释放减少。Zheng 等行Meta分析显示PCOS患者的瘦素水平明显高于非PCOS者，高瘦素与IR、代谢紊乱、不孕、心血管疾病的风险有关。
网膜素(omentin)是由内脏脂肪组织分泌的，网膜素通过增加蛋白激酶磷酸化来激活胰岛素下游的信号通路，从而增加对胰岛素的敏感性。最新的Mate分析表明，网膜素在PCOS的发病机制中起重要作用，并且与稳态模型IR指数(HOMA-IR)相关。
另外一些研究表明，内脂素(visfatin)由人类内脏脂肪细胞产生，在小鼠中，内脂素具有胰岛素模仿效应，降低了人工培养细胞的葡萄糖水平。抵抗素(resistin)也是反映IR的脂肪细胞因子，其结构中富含半胱氨酸，可直接抑制胰岛素刺激脂肪细胞因子摄取葡萄糖，导致IR。
3、氧化应激与炎症反应：
慢性炎症可致代谢异常和卵巢功能障碍，最新的研究提示，慢性炎症在PCOS中介导交感神经功能失调对高雄激素血症和IR的作用，IR导致炎症反应增加，而炎症反应反过来导致高胰岛素血症。氧化应激是指体内氧化与抗氧化的失衡。如ROS的产生超过机体的清除能力，机体处于应激状态，可致组织损伤。PCOS由高血糖引起单核细胞内氧化反应，ROS及还原型辅酶Ⅱ的关键蛋白p47phox增多，p47phox与IR相关，ROS与雄激素相关，提示ROS对PCOS的IR和高雄激素起重要作用。
4、其它影响因素：
维生素D可以通过改变胰岛素受体表达和抑制炎症细胞因子来调节胰岛素的释放。Gupta等发现，补充维生素D可减少PCOS患者IR的发生，具体机制有待进一步研究。镁对于葡萄糖和胰岛素的影响主要是由于在激素的信号传递过程中，镁参与磷酸化反应，并且镁离子参与三磷酸腺苷(ATP)的激活。Chakraborty等发现合并IR的PCOS患者血清镁离子明显降低，钙离子浓度升高。miRNA在能量代谢及胰岛素合成、转运、信号传导途径中发挥重要作用，有报道miR-200b与PCOS的IR严重程度呈正相关，其表达量越高，IR越严重，降调miR-200b可阻断IR，降低PCOS远期并发症。Shi 等发现miR-483-5p可减少IR通过激活PI3K/AKt通路使卵丘细胞增殖。
二、PCOS中IR的评估
血糖-高胰岛素钳夹实验(euglycemic insulin clamp)是判断IR的“金标准”，但因实验技术要求高，不能普及。
临床常用的评估IR的方法包括口服糖耐量及胰岛素释放实验，其方法简单，易被患者接受，同时避免了“低血糖”的风险；
HOMA-IR，HOMA-IR=[空腹血糖(mmol/L)×空腹胰岛素(mU/L)]/22.5，该方法评估IR，操作方便，价格便宜，对患者不产生负面影响；
定量胰岛素敏感检查指数(QUICKI)，QUICKI=1/[Log空腹胰岛素(mU/L)+Log空腹血糖(mg/dl)]，这一指数是建立在稳态模型基础上，使用价值与HOMA-IR相似；
葡萄糖/胰岛素之比(G/I)，是最简单的评估IR的方法，但是不能用于β细胞胰岛素分泌缺陷的患者。但目前尚缺乏统一的临界值来评估IR。
三、PCOS合并IR的治疗
1、生活方式及锻炼：
通过限制卡路里摄入、参与锻炼、保持愉悦心情等，将体重指数(BMI)降至正常，可改善PCOS的IR和游离睾酮水平，减少月经紊乱、痤疮等症状。渐进式阻力训练(Progressive Resistance Training，PRT)是建立在分期线性模型基础上，随着力量和耐力的提高不断增加所需的肌肉力量水平，每天1h，每周3次，为期4个月，有研究表明16周的PRT使肥胖的2型糖尿病患者胰岛素敏感性增加至少45%。
2、二甲双胍：
是治疗PCOS患者IR的一线用药。有报道，二甲双胍和口服避孕药治疗与对照组相比，临床妊娠率和种植率无统计学差异，但对减少IR有一定作用。
3、噻唑烷二酮类(TZDs)药物：
通过提高外周葡萄糖利用率来改善胰岛素敏感性和胰岛素的分泌，目前对其疗效仍存在争议。有Mate分析显示，与安慰剂比较，TZDs可有效降低PCOS的IR和空腹血糖，但不能降低体重，甚至可能会增加体重。
4、阿托伐他汀类药物：
可抑制葡萄糖诱导的钙信号依赖性胰岛素分泌，还可抑制辅酶(CoQ10)合成，致ATP减少，从而抑制胰岛素分泌。最近有随机双盲的安慰剂对照研究提出PCOS患者使用阿托伐他汀12周，明显抑制了胰岛素细胞功能，可能是由于降低了胰腺β细胞的需求，改善了IR。
5、肌醇：
不仅可促进肝脏的脂代谢，还能增加组织对胰岛素的敏感性，同时有改善PCOS排卵情况的功能，合并IR的PCOS患者，肌醇治疗可改善IR和降低BMI，提高卵巢对促排卵药物的反应性。最新Mate分析表明，推荐肌醇用于治疗PCOS的IR，改善由雌激素降低引起的症状。
6、奥利司他：
是胃肠道脂肪酶抑制剂。有关PCOS的随机对照研究发现，奥利司他与二甲双胍作用相同，但副作用更小，应用更安全。对超重的糖尿病患者开展长期研究发现，与单纯生活方式改变相比，奥利司他有明显的减肥效果且改善代谢指标、心血管指数；肥胖的PCOS患者使用奥利司他可改善IR、高雄激素血症、心血管危险因素。
7、阿卡波糖：
是α葡萄糖苷酶抑制剂，其作用是抑制小肠的α葡萄糖苷酶，抑制食物的多糖分解，使糖吸收相应减缓。24周的随机临床试验发现与二甲双胍比较，阿卡波糖对血糖控制和胰岛素水平有显著的影响。
8、联合药物治疗：
二甲双胍和吡格列酮单一治疗均可明显降低空腹胰岛素浓度和HOMA-IR，且两者联合用药治疗效果更佳。Matsuzaki等发现二甲双胍与克罗米芬联合用药相比单一用药对克罗米芬抵抗、IR有较好的效果，可以提高排卵率和妊娠率。
9、补充微量元素：
Jamilian等将60名PCOS患者随机分为两组，实验组补充100 mg镁+4 mg锌+400 mg钙+200 IU维生素D，2次/d，12周后发现与对照组相比，实验组血清胰岛素水平明显下降，胰岛素敏感指数明显提高，且降低血甘油三酯、总胆固醇等血脂指标。
10、其它：
Liang等对近30年的235篇文献进行回顾性分析，指出针灸治疗可通过改善高雄激素血症、超重、高血脂、炎症及胰岛素信号传递等来改善胰岛素的敏感性。中药对PCOS患者IR的疗效也得到了临床证实，如姜黄素、黄连素等。
综上所述，研究IR信号通路、寻找IR发生的新机制、探索IR评估的新指标及有临床实用性的cut-off值，对PCOS患者IR的评估和治疗有重要的临床意义，以期改善PCOS合并IR患者的预后情况。
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作者 | 丁风娟 郝翠芳
来源 | 《多囊卵巢综合征患者胰岛素抵抗的研究进展 》，生殖医学杂志独家授权。