2019年癌症临床进展 | 美国临床肿瘤学会（ASCO）年度报告（上）

来源：药时代

药时代编者案：2019年2月2日，著名的美国临床肿瘤学会（ASCO）发表了《Clinical Cancer Advances 2019: Annual Report on Progress Against Cancer From the American Society of Clinical Oncology》，即“2019年癌症临床进展2019年：美国临床肿瘤学会癌症进展年度报告”。药时代团队进行了编译，作为新春礼物献给同药们。文章很长，将分为上、中、下三次发表。仅供个人谨慎参考。水平、时间有限，错误难免，欢迎批评指正！衷心感谢！

来自ASCO主席的致辞

在过去的70年里，我们已经取得了非凡的进步，能够更好地了解、预防、诊断和治疗癌症，这些进展为许多不幸罹患癌症的人们带来了希望。这一进步的关键要素一直是，并将继续是，临床研究。临床研究建立在众多研究人员、临床医生和患者不懈的努力之上。我们向他们学习致敬。ASCO的癌症临床进展报告，已经是第14版，回顾了过去一年中最具变革性的研究，首次提供了我们对未来研究重点的预期。ASCO的2019年年度最佳进展，罕见癌症的治疗进展，反映了我们在理解这些所谓的孤儿疾病和瞄准其独特的特征而定制疗法方面取得的令人瞩目的成就。今年，我们重点介绍了罕见癌症的五项显著的成就，这些成就为患者带来了真正的希望。我们在抗癌方面取得的大部分进展都是由美国联邦政府资助的研究所推动的，2018年亦然。例如，美国政府（包括美国国立卫生研究院（NIH）和国家癌症研究所（NCI））提供的资金支持了罕见癌症的五项进展中的三项，以及报告中所强调的研究的近三分之一。随着美国癌症病例数量将在未来十年内增加约三分之一，我们的国家继续投资惠及患者的下一代疗法是至关重要的。

虽然许多癌症的存活率都在增加，但我们的工作远未结束。ASCO加速抗癌进展的研究重点旨在成为指导未来研究的指南，我们认为这些方向最有可能加大进展速度。我们确定了一系列的研究重点，有助于填补癌症预防和护理方面的重大空白，从增加临床试验的多样性到更好地预测患者对免疫疗法的反应，到减少肥胖对癌症发病率和结果的影响。

患者获得这些新疗法的能力与癌症疗法的进步同等重要。但是，对于太多的患者来说，高质量的癌症护理和临床试验是遥不可及的。在癌症患者获得最佳疗法和参与临床研究的机会之前，我们还有许多工作要做。联盟合作，我知道我们可以找到解决方案，以确保以下几页所讨论的进展能够惠及每个可以从中受益的患者。

此致敬礼！

Monica M. Bertagnolli，医学博士，FACS，FASCOASCO 2018年至2019年主席

2019年临床癌症进展一览

癌症临床进展2019：ASCO的癌症进展年度报告强调了过去一年中最重要的临床研究进展，并明确了ASCO认为研究工作应该聚焦的优先领域。

自1992年以来，所有类型的癌症的总发病率和死亡率连续近25年下降。此外，到2026年，癌症诊断后生存5年或更长时间的人数预计将增加31％，这表明近十年的时间里将增加四百多万癌症幸存者。癌症研究，包括本报告中的进展，将有助于实现这些伟大的进展。

年度进展：治疗罕见癌症的进步

今年，ASCO将治疗罕见癌症的进展列为年度最佳进展。在美国，罕见癌症占每年诊断的所有癌症的约20％，发病率在全世界范围内差别很大。罕见癌症治疗方面的进展在历史上落后于常见癌症方面取得的成就。然而，去年的五项主要成果将罕见癌症研究向前显著推进，使2018年成为罕见癌症进展的重要年份：

针对罕见的难以治疗的甲状腺癌的靶向疗法的新组合在超过三分之二的患者中产生反应。
索拉非尼成为第一个改善硬纤维瘤（一种罕见的肉瘤）无进展生存期的疗法。
与标准治疗相比，一种向肿瘤细胞提供靶向放射治疗的新疗法，即l-177（177Lu）-Dotatate，使患有晚期中肠神经内分泌肿瘤的患者的疾病进展或死亡风险降低了79％。
曲妥珠单抗是人表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌的标准治疗方法，可显著减缓HER2阳性子宫浆液性癌的进展。
第一个有希望的疗法，集落刺激因子-1（CSF-1）抑制剂pexidartinib，用于被称为腱鞘巨细胞瘤的一种关节罕见癌症。服用pexidartinib的患者总体缓解率为39.3％，而服用安慰剂的患者则为0％。

罕见癌症的这个进展可以部分归功于美国国立卫生研究院（NIH）赞助和领导几项主要项目的持续努力，包括癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas，TCGA）。TCGA对多种肿瘤的系统表征已经带来对被激活通路的有效靶向。未来对这些和其它类似努力的资助对于加速罕见癌症研究的进展至关重要。

其它重大进展

分子诊断学的里程碑性进展仍在继续，TAILORx乳腺癌研究（ClinicalTrials.gov代号：NCT00310180）取得了最显著的成就。这项研究表明，多达70％的激素受体阳性、淋巴结阴性乳腺癌女性患者可以根据21项基因检测的结果安全地放弃辅助化疗。

免疫疗法的进步继续增长，并扩展到迄今为止几乎没有免疫疗法治疗成功先例的那些癌症：

一种新的联合免疫治疗方案被证明可以提高肾细胞癌患者的总体存活率，获得美国食品药品监督管理局（FDA）的批准，成为新的治疗标准。
研究性程序性细胞死亡-1（PD-1）抑制剂显示出皮肤晚期鳞状细胞癌的前景，该癌症的其它治疗选择很少。

靶向疗法正在取得新的成功，包括推出可延缓乳腺癌和肺癌进展的药物。

不断拓展的微生物组研究领域已经确定了可能与某些头颈癌风险相关的特定细菌。其它值得注意的进展列于附录表A1（仅限在线可看）。

ASCO加速进展的优先研究事项

ASCO首次明确未来的研究工作应该集中在哪些领域，以帮助加快抗癌研究的进程。这些优先领域，按非特定顺序列出，解决未满足的需求或帮助填补了对改善患者护理和结果至关重要的领域的知识差距：

确定更好地预测对免疫疗法的反应的策略。
更好地确定受益于术后（辅助）治疗的患者群体。
将细胞疗法的创新扩大到实体瘤。
提高儿科癌症的精准医学研究和治疗方法。
优化对患有癌症的老年人的护理。
增加公平获得癌症临床试验的机会。
减少癌症治疗的长期后果。
减少肥胖及其对癌症发病率和结果的影响。
确定检测和治疗癌前病变的策略。

这些优先事项建立在多年研究努力的基础上，接下来将随着癌症研究格局而进一步发展。

癌症研究：为何政府的支持如此重要

由NIH和NCI资助的研究在癌症预防、诊断和治疗的进展中发挥了关键作用。事实上，政府的资助支持了罕见癌症的五项进展中的三项，以及今年临床癌症进展报告中强调的近三分之一的研究。

国家对研究的投资对癌症患者意味着什么呢？答案是：

癌症死亡率自1991年的峰值下降27％
自2006年以来，FDA批准了130多种新的抗癌药物或适应症
增加5年癌症存活率，三分之二的癌症患者在诊断后至少存活5年
1550万癌症幸存者（2006年为1140万）

经过十多年的停滞不前的资金资助，国会通过连续四年的NIH和NCI资金增加而表现出了巨大的两党领导力。最近，立法机构通过了20亿美元的NIH资金增加，增幅达5.4％。

2019财年资助为：

NIH：391亿美元
NCI：61.47亿美元
Beau Biden癌症登月计划：4亿美元（根据“21世纪治愈法”授权的全额资助）

但我们的工作远未结束。

在美国，预计未来十年新发癌症病例将增加三分之一。
我们现在才刚刚接近衰退前的NCI的资助水平。
尽管有所增加，但NCI仍然只能为一小部分新研究提案提供资金（2017年为12％，1997年为28％）。
ASCO年会期间展示的主要由NIH资助的研究数量减少了75％（2008年至2017年）。

当我们投资癌症研究时，每个人都会受益。

由NIH资助的研究在全国范围内产生了690亿美元的新经济活动，并在全国范围内（直接和间接地）支持了402,816个工作岗位。
67％的美国人表示，美国政府应该花更多的钱寻找癌症的治疗和治愈方法，即使这意味着增加税收或增加赤字。

只要癌症如今天一样继续是危及生命的绝症，我们的国家就必须继续优先考虑对癌症研究的投资。最近的预算增加代表着联邦政府资助的癌症研究的充满希望的未来再次得到关注，ASCO对此充满信心。

联系您的国会议员，敦促他们继续支持对NIH和NCI的资助。ASCO让您可以轻松地直接联系到他们。只需访问ASCO的ACT网络，asco.org/actnetwork。

关于临床癌症进展

ASCO的临床癌症进展报告强调了这个领域当前的现状和明确癌症研究的优先事项，这些优先事项具有推动癌症进展的巨大潜力。该报告现已发布至第14版，由20多位专家组成的编辑组撰写，涉及一系列癌症类型、亚专科和护理问题。编辑们审查了在同行评审期刊上发表的科学文献，或2017年10月至2018年9月期间在主要医学会议上发表的科学文献，以及甄选出的对患者的改善有意义并具有强大科学影响的进展。编辑们还建议了优先研究领域，它们解决癌症治疗中至关重要的未满足的需求，并有可能改善临床决策的知识基础。

关于ASCO

美国临床肿瘤学会（ASCO）成立于1964年，致力于在癌症护理领域创造一个与众不同的世界。作为同类中世界领先的组织，ASCO代表着45,000多名关心癌症患者的肿瘤学专业人士。通过研究、教育和推广最高质量的患者护理，ASCO致力于攻克癌症，创造一个预防或治愈癌症且每个幸存者都健康的世界。

关于“攻克癌症”——ASCO基金会

攻克癌症资助的研究覆盖癌症的各个方面，以惠及每个患者，无处不在。作为ASCO的基金会，征服癌症通过全方位支持癌症的开创性研究和教育，将科学转化为世界各地患者的解脱。本报告中的一些最重要的进展（约20％）是通过该基金会的资助实现的，或者由过去的受助者领导，他们继续从事肿瘤学研究。

今年，ASCO将治疗罕见癌症的进展列为年度最佳进展。世界各地的定义和发病率不同，罕见癌症在美国被定义为10万个被诊断的癌症病例中不到6个，每年全部癌症病例的20％。

由于临床表现和潜在生物学很大的多样性，罕见癌症治疗方案的可及性和有效性存在很大差异。招募显著数量参与罕见癌症新疗法的临床试验的患者通常需要更长的时间，而且开发和设计专门疗法存在独特的障碍。

然而，最近，研究癌症的数十年的进展正在转化为对多种罕见癌症的更好的治疗。事实上，去年的临床研究确定了针对罕见的子宫、神经内分泌、关节和甲状腺癌以及肉瘤的有效疗法，这些癌症几十年来一直难以得到有效的治疗。以下是去年罕见癌症中一些较为突出的成就。

针对罕见甲状腺癌的靶向治疗新组合。甲状腺未分化癌（ATCs）占美国诊断的所有甲状腺癌的不到2％，并且预后比其它更常见的甲状腺癌更差。它们不仅具有侵袭性，而且ATC通常被诊断出来时患者已处于晚期阶段，一年生存率较低。

今年，FDA批准了近50年来对ATC的第一个疗法，一种靶向组合疗法，包括dabrafenib（Tafinlar，诺华），一种BRAF抑制剂，以及trametinib（Mekinist，诺华），一种MEK抑制剂，治疗BRAF突变的ATC患者。

该批准是基于一项单臂临床2期试验的2018年的结果。这个联邦政府资助的试验评估了100名患者，最终招募了16名携带BRAF突变肿瘤的患者，所有患者均接受了先前的放疗、手术和/或化疗。在这些患者中，69％对组合药物有反应（本研究的部分资金由NIH提供）。在该研究发表时，7名患者，或接近一半的患者，对治疗有持续反应。虽然当时无法评估总体生存期和无进展生存期，但临床医生估计，至少有响应的肿瘤患者中的80％的两种指标都有所改善。

在此研究之前，化疗无法延长生存期或提高生活质量。这种新的组合疗法现在已经成为这些患者的最佳护理方式。

索拉非尼成为改善罕见肉瘤无进展生存率的第一个疗法。在过去的一年中，第一个随机的全球3期试验，Alliance A091105（NCT02066181）用于称为硬纤维瘤的罕见类型肉瘤的患者。在这项联邦政府资助的试验之前，患有硬纤维瘤的患者通常接受超说明书治疗。设计硬纤维瘤的试验历来具有挑战性，因为需要治疗的患者很少，并且已知肿瘤在没有全身治疗的情况下会定期消退。实际上，在该试验中接受安慰剂的患者中约有20％的癌症缓解或没有进展（该研究由NCI部分资助）。

87名无法切除的恶化中的硬纤维瘤患者被随机分配接受酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼（Nexavar; 拜耳）或安慰剂。该试验达到了主要终点，87％服用索拉非尼的患者的1年无进展生存期得到改善，而安慰剂组为43％。

该研究的作者将试验成功的部分原因归结为就罕见癌症而言相对有力的患者招募。NCI的国家临床试验平台是一个由协调和支持癌症临床试验的机构、医院和临床医生组成的网络，它加速了患者招募。

新的放射性标记药物显著降低了中肠神经内分泌肿瘤患者的进展或死亡风险。中肠神经内分泌肿瘤很少见，估计每年每100,000人中只有不到3例。患者通常使用生长激素抑制剂somatostatin或奥曲肽治疗，奥曲肽是一种长效释放的合成的somatostatin。

GENEBIOLuNet（NCT03667092）是一项国际3期临床试验，是第一项评估177Lu-Dotatate在该疾病晚期患者中的安全性和有效性的研究。该药物由奥曲肽连接放射性同位素177Lu而成。放射性奥曲肽类似物与神经内分泌肿瘤细胞结合，使辐射能够直接传递到癌细胞，抑制肿瘤生长。

在该试验中，229人被随机分配接受177Lu-Dotatate或奥曲肽。177Lu-Dotatate组的估计的20个月的PFS为65.2％，在奥曲肽组为10.8％。接受177Lu-Dotatate的患者与接受奥曲肽治疗的患者相比，疾病进展或死亡的风险降低了79％。中期分析的结果表明新疗法的总生存期更长；接受177Lu-Dotatate的组中有14例死亡，而接受奥曲肽治疗的组有26例死亡。

FDA于2018年1月批准了177Lu-Dotatate用于治疗中肠神经内分泌肿瘤的成人患者。一项后续研究，发表于2018年9月，显示新疗法也提供了重要的生活质量改善。研究人员发现，除了提高生存率外，177Lu-Dotatate与奥曲肽相比，分别提供28.8与6.1个月更好的整体健康状况，以及25.2和11.5个月更好的身体功能。

曲妥珠单抗对罕见的子宫内膜癌有效。子宫浆液性癌是一种罕见的侵袭性癌症，占子宫内膜癌病例的10％，子宫内膜癌复发和死亡的比例高达40％。

HER2基因在大约30％的子宫浆液性肿瘤中过表达。今年，研究人员证明曲妥珠单抗（Herceptin; 基因泰克），作为一种主要用于HER2阳性乳腺癌女性的HER2靶向疗法，对这些肿瘤有效。

2期临床试验比较了铂类药物卡铂，加紫杉醇，加或不加曲妥珠单抗的化疗组合，针对3期或4期HER2阳性子宫浆液性癌患者。接受曲妥珠单抗治疗的女性疾病进展前的中位时间为12.6个月，而未接受曲妥珠单抗治疗的患者为8.0个月。这项研究是第一批通过将标准铂类化疗加上靶向药物来治疗子宫癌患者并展示无进展生存期获益的试验中的一个。

第一个用于治疗罕见的关节癌的有希望的治疗方法，这种癌症通常发生在年轻人身上。通过全球合作，ENLIVEN（NCT02371369）是一项研究新型腱鞘巨细胞瘤治疗的试验，这是一种罕见的使人衰弱的肿瘤，通常在年轻的正值工作年龄的成人中被发现。该试验招募和治疗了120位病人。该疾病与严重的功能丧失和发病率相关，常常影响患者的体力和工作。目前没有护理标准。已经在临床试验中用于治疗这些肿瘤的两个全身疗法显示出差的总体反应。

手术仍然是腱鞘巨细胞瘤的标准的初始治疗方法。一些患者进行多次滑膜切除术（手术切除膜、滑膜，最典型的是膝关节），有些甚至需要全关节置换。

联邦政府资助的3期试验随机分配患有晚期症状性疾病的患者首先接受CSF-1抑制剂pexidartinib或安慰剂。服用pexidartinib的患者总反应率为39.3％，而安慰剂组为0％。在试验的第二部分，所有患者都能够交叉，以接受开放标签的pexidartinib。接受研究药物的患者的疼痛评分、活动范围和身体功能有统计学意义上的显著的改善（本研究由NIH部分资助）。

CSF-1抑制剂的使用对该疾病的治疗充满希望，将被新的临床试验继续进行研究。由于一些试验参与者发生严重的肝脏毒性，CSF-1抑制剂（包括哌卡西尼）尚未被推荐用于一般用途。毒性是一项正在进行的澄清安全问题的研究的重点之一。

联邦政府的资助对推动罕见癌症进展至关重要

由联邦政府资助的几项主要计划的持续努力部分推动了罕见癌症的进展：

TCGA对33种癌症的关键基因组变化进行了登记，其中10种为罕见癌症。
在MATCH（Molecular Analysis for Therapy Choice，治疗选择的分子分析，NCT02465060）精确医学试验中，患者接受基于肿瘤基因组变化的治疗。超过60％的登记者患有四种最常见类型之外的癌症。
DART（Dual Anti–Cytotoxic T-Cell Lymphocyte-4 and Anti-PD-1 Blockade in Rare Tumors，罕见肿瘤中的双重抗细胞毒性T细胞淋巴细胞-4和抗PD-1阻断）免疫疗法试验正在研究nivolumab（Opdivo; 百时美施贵宝）和ipilimumab（Yervoy; 百时美施贵宝）针对罕见癌症患者的治疗效果，这些患者通常不符合当前免疫疗法试验的入组要求。

未来对这些和其它类似努力的资助对于加速罕见癌症的研究进展至关重要。