美国血液学会成立于1958年，是全球最大的关于血液疾病病因及治疗的专业协会，有来自全球近100个国家超过17000名的成员。美国血液学会年会（ASH）是恶性和非恶性血液病学领域的重要会议，

2018年12月1日 – 4日，第60届美国血液学会年会将在美国圣迭戈San Diego Convention Center举行。以下是12月1–2号，CAR-T疗法方面的重磅研究结果。

CAR-T

CAR-T，全称是Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，指的是嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。这是一个出现了很多年，但是近几年才被改良使用到临床上的新型细胞疗法。在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治疗上有着显著的疗效，被认为是最有前景的肿瘤治疗方式之一。CAR-T为那些基本上已经没有选择余地的病人提供了生存的机会，但是，在使用的过程中我们也发现了这些疗法的局限性，例如，CAR – T细胞可能会因为各种原因在一些患者体内停止工作，研究人员在积极探索各种联合治疗以改善CAR-T的治疗效果。

CD19作为B细胞肿瘤的标志性靶点，在B细胞成熟并最终分化为浆细胞的整个过程都会表达。改造后的CD19 CAR-T细胞能够特异性攻击具有CD19抗原的B细胞，从而促使机体清除具有CD19抗原的肿瘤细胞。

ZUMA-1试验初步结果

在ZUMA-1试验中，超过一半的弥漫性大B细胞淋巴瘤患者在接受CAR-T治疗后存活两年。

弥漫大B细胞淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤（NHL）中最常见的类型，几乎占所有病例的1/3。一项针对弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的 I/II期多中心的试验结果表明，在接受名为Yescarta（一种抗CD19 CAR – T疗法）治疗后，51%的患者在治疗两年后仍然存活。

Yescarta(axicabtagene ciloleucel)是FDA批准全球第二款CAR-T疗法，治疗对其他疗法无响应或者接受过至少2种治疗方案后复发的特定类型成人大B细胞淋巴瘤患者,包括弥漫性大B细胞淋巴瘤、转化型滤泡性淋巴瘤、原发纵隔B细胞淋巴瘤。

该研究结果同步发表在12月2日的《柳叶刀肿瘤》（摘要翻译详见今日第二篇推送文章），ZUMA-1是一个单臂、多中心试验，在美国和以色列的22个地点进行。在入组的101名患者长达27.1个月的中位随访中，发现83%的患者实现了与治疗相关的癌症症状减少，被称为客观反应；58%的患者完全缓解，39%的患者有持续应答。此试验还未达到中位总生存期，12个月中，没有发现与Yescarta相关的不良反应。这一结果与先前报告的15.4个月的中位随访结果类似，当时的客观应答率为82%，完全应答率为58%，42%的患者有持续应答。

研究人员表示: “为期两年的随访数据表明，在长期安全状况可接受的患者中，大部分人使用Yescarta可以产生持久的缓解。也有证据表明，在大多数治疗选择有限的难治性大B 细胞淋巴瘤患者中，B细胞在逐渐恢复。”

此外，研究人员还评估了持续缓解患者的CAR – T细胞持久性和B细胞恢复情况，在24个月时，66%的具有可评估生物标志物样本的患者中观察到持久的CAR标记细胞。75%的患者检测到外周血B细胞。随后对274名接受了Yescarta治疗的患者进行了“真实世界”评估，结果与整体的ZUMA-1研究结果相似。

CAR – T细胞治疗后的首次干细胞移植可减少复发

急性淋巴细胞白血病（ALL）是一种起源于淋巴细胞的B系或T系细胞在骨髓内异常增生的恶性肿瘤性疾病。

西雅图儿童医院和Fred Hutchinson癌症研究中心的Corinne博士 表示，这是评估干细胞移植在儿童CD19 CAR-T细胞治疗后的长期疗效的研究之一，我们发现，在接受CAR – T细胞治疗后首次干细胞移植的儿科患者中，癌症复发的可能性更小。

此I/II期试验入组了64名患者，这些患者接受了自己被重新编程的T细胞，靶向在大多数白血病细胞表面发现的CD19蛋白。这些患者为疾病复发或对其他治疗没有反应，随访至少一年，14名患者复发、死亡或对CAR – T细胞治疗没有反应。在接受CAR – T疗法获得持续缓解的50例患者中，34例患者有干细胞移植史。

在几个队列中观察到的结果：

1. 在24名之前接受过干细胞移植，CAR – T疗法后没有接受第二次干细胞移植的患者中，有7人仍处于缓解状态。

2. 在10名之前接受过干细胞移植，CAR – T疗法后接受第二次干细胞移植的患者中，有5名患者存活并在至少24个月的随访后病情缓解。

3. 在16名之前没有接受过干细胞移植患者中，CAR – T疗法后13例接受了第一次干细胞移植，结果一名患者在干细胞移植后复发。剩下3例未进行干细胞移植的患者中，2例复发，第3位随访28个月后仍处于缓解期。

CAR – T细胞治疗的预期效果之一是术后B细胞减少。这种效应被称为B细胞再生障碍(B-cell aplasia)，因为CAR – T细胞疗法同时杀死了正常和癌变的B细胞。

持续的B细胞再生障碍被认为是CAR – T细胞仍在积极阻止患者癌症复发的一个指标。随访中发现，那些短期B细胞再生障碍的患者在CAR – T细胞治疗后接受干细胞移植，无论移植是第一次还是第二次，复发的可能性都较小。相比之下，CAR – T细胞治疗后未进行干细胞移植的6例短期B细胞再生障碍的患者均复发。

Summers博士表示：“对于在CAR – T细胞治疗后获得缓解的儿科患者，在CD19 CAR -T细胞治疗后进行首次干细胞移植似乎是有益的。不管之前是否接受过干细胞移植，对于那些获得缓解但由于短期B细胞再生障碍而有较高复发风险的患者，在CAR – T细胞治疗后进行干细胞移植似乎是有益的。对于以前接受过干细胞移植的患者，CAR -T细胞治疗后接受第二次干细胞移植的疗效尚不清楚，可能在这写患者中，只有那些短期B细胞再生障碍的患者能从第二次移植中获益。目前正在更大的人群中监测抗CD 19 CAR -T细胞疗法的效果。

抑制免疫系统的自然反应可能提高

CAR – T治疗的益处和可持续性

CD 19 CAR -T细胞治疗已被证明对复发的B细胞急性淋巴细胞白血病(B-ALL)患者有效。许多患者会有持久CAR – T细胞反应。然而，对某些患者来说，CAR -T细胞治疗的抗肿瘤作用是短暂的

费城儿童医院(CHOP)的工作人员对这类患者进行了研究，他们在CAR -T细胞治疗方案中添加另一种免疫治疗药物，以监测是否可以延长治疗时间，改善B-ALL复发儿童的预后。

CHOP的资深研究作者Shannon Maude博士说：“我们想知道，CAR – T细胞活性的丧失是否在一定程度上通过人体免疫系统中自然发生的检查点机制来调节，阻断或抑制这些检查点是否能够延长CAR – T细胞的作用。”

这项小型的单中心研究共包括14名年龄在4-17岁之间的儿童，所有人都接受了CD19 CAR -T细胞疗法和PD-1疗法（pembrolizumab或nivolumab）。研究人员在患者接受CAR – T细胞后的14天内给予检查点抑制剂，因为CAR – T细胞的水平通常在注射CAR – T细胞治疗后的14天内下降，而且CRS通常发生在相同的窗口内。接受早期B细胞恢复治疗的患者中有一半(3/6)出现B细胞再生障碍(CAR -T细胞治疗有效的标志)。

4名使用pembrolizumab治疗体积较大的髓外疾病的患者中（CAR -T细胞治疗后复发或者对治疗完全没有反应），两例部分应答，两例完全应答。在4例首次CAR – T细胞输注未达到疾病缓解的患者中，使用pembrolizumab后虽然未达到完全缓解，但是观察到了部分缓解。

Maude博士和她的团队将继续跟踪这些患者，探索CAR-T细胞疗法联合免疫检查点抑制剂改善预后的策略。

依鲁替尼联合JCAR014可改善CLL疗效，降低CAR – T细胞毒性

慢性淋巴细胞白血病（CLL）是一种原发于造血组织的恶性肿瘤。肿瘤细胞为单克隆的B淋巴细胞，形态类似正常成熟的小淋巴细胞，蓄积于血液、骨髓及淋巴组织中。对于CLL患者，在CAR-T细胞疗法之前、期间或者之后，联合服用依鲁替尼可能会改善严重的不良反应和治疗效果。这项研究入组43例患者，规模较小，而且不是随机对照试验，因此需要在更大的前瞻性试验中证实结果。

研究人员对之前接受过依鲁替尼治疗的24名CLL患者进行了CAR – T细胞疗法。在大多数情况下，因为患者的CLL在恶化，所以依鲁替尼在CAR – T细胞治疗开始之前就已经停止使用，

此研究中还招募了19例CLL患者，年龄和疾病特征与前一组相似。第二组患者在接受相同的CAR – T细胞治疗之前、期间和至少三个月后继续服用依鲁替尼。研究人员随后将这组患者的治疗结果与早期接受CAR-T治疗前停止服用伊鲁替尼治疗的患者进行了比较。在服用依鲁替尼的队列中，83%的患者对治疗有完全或部分应答，未服用依鲁替尼的队列有65%的患者有完全或部分应答。

服用依鲁替尼的患者更有可能产生深层分子反应，这意味着在骨髓中没有检测到恶性DNA序列，同时CRS发生的频率较低。服用依鲁替尼的患者没有出现严重的CRS症状，相比之下，未服用依鲁替尼的患者中有25%出现了严重的CRS症状。

研究人员表示：“据我们所知，这是迄今为止，结合CAR – T细胞和靶向制剂的疗法在人类身上看到的最令人鼓舞的结果。虽然CAR – T细胞在两组患者中有较高的应答率，但在CAR – T治疗期间，在依鲁替尼组，我们没有观察到一例严重的CRS。下一步将在更大的队列中研究依鲁替尼联合CAR – T细胞免疫治疗的效果。”

来源：ecancer news官网