NTRK融合突变与靶向治疗曙光初现

Neurotrophic tyrosine kinase (NTRK)基因家族主要包含NTRK1、NTRK2和NTRK3三个基因，他们分别负责编码原肌凝蛋白受体激酶(TRK)A、B和C三种蛋白，其下游通路包括PI3K、RAS / MAPK / ERK和PLC-γ等信号级联通路。常见的异常改变主要以NTRK融合突变的形式出现，目前在多个瘤种中被证实是明确的致癌基因，其中包括乳腺癌、胆管癌、结直肠癌、胃肠癌、GIST、婴儿纤维肉瘤、肺癌、黑色素瘤、胰腺癌、甲状腺癌和肉瘤等等，在国外的研究报道中，有研究者筛查了4872例非小细胞肺癌患者，共发现11例NTRK融合病例，同时没有发现其与KRAS、EGFR、ALK、ROS1等已知驱动基因的同时改变。而在国内的检出数据还不明确，但随着NGS/FISH等检测的普及，越来越多的患者发现NTRK融合突变阳性的存在，针对NTRK的治疗也成了近些年临床治疗中关注的话题。

图1：TRK活化后的改变

图2：NTRK融合基因的改变

近两年针对NTRK的靶向治疗可谓有了突破性的进展，先是entrectinib突破性疗法认定，被批准用于治疗NTRK阳性的局部晚期或转移性实体瘤的幼儿神母细胞瘤，NSCLC和mCRC，今年5月，FDA接受了另一个新药的NDA，批准对larotrectinib进行优先审查，用于治疗成人和儿童局部晚期或转移性NTRK基因融合的实体肿瘤患者。这两个新的靶向药物，为NTRK阳性人群的治疗带来了新的希望。

Entrectinib研究进展

Entrectinib（RXDX-101）是一种口服的ATP竞争性酪氨酸激酶抑制剂，该药物在体外和体内实验中对TRKA/B/C，ROS1，ALK融合等靶点显示出了非常好的活性。ALKA-372-001和STARTRK-1两项研究是该药物针对于TRKA/B/C，ROS1和ALK阳性患者的I期临床研究，纳入了晚期或转移性的多类实体肿瘤，其中包括中枢神经系统转移的患者，共119例患者，观察疗效和安全性。其中3例NTRK阳性的患者获得了100%的缓解率，在14例ROS1的患者中也有12例患者获得了PR以上的缓解，其中包含2例完全缓解，总的缓解率为86%。对于ALK融合阳性的患者（7例）缓解率为57%。最常见的治疗相关不良事件为疲劳/虚弱（47％），味觉障碍（32％），便秘（26％），头晕（21％），感觉异常（21％），腹泻（16％），肌痛（16％）和体重增加（16％）。

图3：entrectinib抑瘤结果的瀑布图，向下柱状图长度表示肿瘤缩小的比例，18例患者肿瘤缩小大于30%

纳入多个瘤种的II期研究STARTRK-2正在开展中，该研究是纳入了NSCLC，mCRC，肉瘤，黑色素瘤，甲状腺癌，胶质母细胞瘤，星形细胞瘤，胆管癌，淋巴瘤等多个瘤种的“篮式研究”，从其中期分析的结果可以看出，31例ROS1的患者25例（78%）获得了部分以上缓解，中位PFS为29.6个月，中枢神经系统的缓解率也达到了83%。NTRK和ALK融合类型患者的疗效情况期待进一步的公布。

图4：etrectinib研究结果汇总

Larotrectinib研究进展

Larotrectinib（LOXO-101）则靶点更为专一，主要针对NTRK融合突变，发表在新英格兰医学杂志（NEJM）的研究结果表明，其在不限年龄不限瘤种的NTRK阳性患者中具有良好的抑瘤作用，这项研究涵盖了三项Larotrectinib的临床研究，分别为针对成人的I期研究，儿童I-II期研究，以及青少年和成人II期研究（NCT02122913，NCT02637687和NCT02576431）。结果共收治55例患者，年龄为4个月~ 76岁。包括17种独特的TRK融合阳性肿瘤类型，其中乳腺类似物分泌腺癌(12例)、婴儿纤维肉瘤(7例)、甲状腺肿瘤(5例)、结肠癌(4例)、肺癌(4例)、黑色素瘤(4例)、胃肠道间质瘤(3例)和其他癌症(16例)，TRK融合包括TRKA (NTRK1)(45%)、TRKB (NTRK2)(2%)、TRKC (NTRK3)(53%)和14个独特的上游融合伴侣。

图5：Larotrectinb激酶图谱，具有极高的选择性

根据独立评审的总体应答率为75%，根据研究者评估的总体应答率为80%。在一年时55%的病人仍然没有进展。在9.4个月的中位随访中， 86%的患者(44例患者中的38例)正在继续治疗或接受了根治性的手术。截止到2017年7月，DOR随访了8.3个月未达到，PFS随访了9.9个月未达到，最常见的3级不良反应是贫血(11%)，丙氨酸或天冬氨酸转氨酶增加(7%)，体重增加(7%)，中性粒细胞计数减少(7%)，无4-5级不良反应

图6：研究者评估和独立评审委员会评估的客观反应情况

图7：Larotrectinib治疗结果瀑布图，多例患者肿瘤缩小大于30%

从下面这例治疗的典型病例我们也可以看出，这位未分化的肉瘤患者治疗前肿瘤已广泛转移，治疗后病灶几乎完全消失，该患者的呼吸困难以及低氧血症也快速得到了缓解。

精确的靶向治疗犹如多枚导弹，针对病灶，强力有效，随着新的药物的上市，许多之前只能靠化疗微弱改善的情况获得的了全新的解决方案，我们也很高兴的看到其他TRK抑制剂包括MGCD516、PLX7486、DS-6051b和TSR-011的也在研发当中，LOXO公司新研制的化合物LOXO-195甚至可以对LOXO-101的获得性耐药有强力的抑制作用，可见，NTRK的治疗曙光已经闪现，让我们期待更多更好的药物在科学的引领下解决更多的临床问题，为患者带来获益。

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