引言
尽管全球部分地区胆道肿瘤的发病率持续上升，但它仍属于一种少见疾病。由于胆管癌在西方人群发病相对较低，因此被认为是一种罕见癌症。大多数患者被确诊时已处于癌症晚期，所以5年生存率低于10%（1）。尽管胆管癌相对少见，但肝内胆管癌的发病率过去十年中在全球范围内呈上升趋势（2）。由于胆管癌基金会的持续不懈的努力和支持，以及研究者的重点关注，使得近期在胆管癌的分子描述方面取得了一定的进展（3）。针对几种突变的靶向治疗前景使免疫治疗有了新的发现，促使该领域专家对胆管癌重新思考，并从新的视角观察该疾病。本纪要总结了2016年2月3日至5日在美国犹他州盐湖城召开的第三届胆管癌基金会上一些国际胆管癌专家多角度探讨胆管癌的新观点。
肝切除和肝移植
胆管癌的手术切除是唯一潜在的治愈性手段，但位于或邻近左右肝管汇合部的肝外胆管癌根治性切除率较低。其原因是胆道汇合部与门静脉分叉以及右肝动脉毗邻，难以获得足够的手术切缘。即使没有远处转移，要达到胆管切缘阴性、保留足够残肝功能及充足的门静脉和肝动脉入肝血流十分困难。肝切除的目标是完全切除肿瘤组织（R0切除），并保留足够的残肝功能。一种不完全的切除术式（R2切除：切缘肉眼阳性）可能是无效的，潜在的获益与手术风险相比显得微不足道。肿瘤侵袭胆管的范围应当允许达到切缘阴性，同时技术上能够重建胆道，并保留足够的残余肝体积，通常至少达到全肝体积的30%。有关胆管癌患者根治性术后生存的研究发现中位生存时间为34个月。一些预后因素分析提示部分亚组患者预后较好。有研究报道接受R0切除的患者中位总体生存时间可达60-65个月。另外，阴性淋巴结、肿瘤分化良好、乳头状分型均是患者预后良好的独立预测因素。遗憾的是，残肝的高复发率使得大部分接受部分肝切除的患者术后5年生存率仅为20-30%。由此不得不考虑将肝移植作为此类顽疾的一种有效治疗手段。新近研究报道对于严格筛选的肝门部胆管癌患者进行新辅助放化疗联合肝移植，5年存活率可达到50-70%（4）。现行标准包括那些肿瘤最大直径小于3cm且无法切除的患者，但肝内胆管癌或区域淋巴结转移者除外，目前已无需进行开腹活检。尽管该方法前景良好，但仅适用于某些经严格筛选的患者。我们迫切需要改进诊断方法，提高早期诊断率，使更多患者得到治愈性治疗方案。肝内胆管癌在大多数中心通常被认为是肝移植的禁忌症，但小于3cm的单发肿瘤且伴有肝硬化背景的肝内胆管癌患者接受新辅助放化疗联合肝移植与肝门胆管癌疗效近似。在不断定义肝移植在胆管癌治疗中的地位和作用的同时，今后还需要进一步提高手术技术，扩大微创手术比例，寻找更好的辅助治疗方案，降低高复发率。
胆管癌的辅助治疗：不同的观点
胆管癌全部外显子和转录组测序让我们更深刻地了解到来源于不同部位胆管癌之间分子变化的异质性，也为开发分子靶向治疗药物提供坚实的理论依据。现在发现肝内胆管癌中FGFR2基因融合伴IDH1/2和BAP1突变，肝外胆管癌易发生PRKACA/PRKACB融合、ELF3和ARID1B突变，胆囊癌中易出现ERBB2/3、EGFR、PTEN的畸变以及TERT启动基因突变（26）。有一类预后不良的亚型在所有部位的胆管癌中均有发现，其伴有高突变负荷和免疫检查点活性增强的特征，这种亚型可能对免疫检查点抑制剂有反应。理想的方式是根据分子分型为患者选择靶向治疗方案。正在进行的临床试验包括评估TRK、ALK和ROS-1抑制剂对NTRK或ROS-1重排患者的作用，FGFR抑制剂对FGFR2融合患者的作用，以及IDH1/2和ERBB2/3的抑制剂应用于基因选择的特定患者。依靠分子分型进行靶向治疗联合化疗将为下一个10年显著提高患者生存期带来希望。
基于以上内容，有人可能会质疑分子分型能否适用所有胆管癌患者。肿瘤分型的最终目标是应用个体化药物来优化治疗效果，同时将毒副作用降到最低。应用分子分型指导胆道肿瘤治疗所面临的挑战与肿瘤的异质性、靶点的优劣、启动子的识别、癌症克隆的进化，以及其它整体影响肿瘤生物学的微环境和基质压力有关。目前相关治疗靶点可通过分子分型被阐释，如FGFR融合、IDH1突变和Her2扩增。这些相对比较少见，多根据胆管癌发生位置（肝内或肝外）而变化。为了优化分子分型的应用，我们要遵循谨慎的算法，优先考虑分子变化，肿瘤异质性和克隆进化（可通过液体活检），以及表观基因组和微环境的影响。最后，新兴研究表明整合分子分析方法有助于将胆管癌按照不同的分子标签和预后相关性分组，反过来又为瞄准更多整体标签的定制治疗方案提供治疗机会。总而言之，分子层面的改变如鸡群中那只鹤，可以提供更好的治疗机会，但是改进这种复杂疾病的治疗手段还需要全面理解肿瘤的生物特性，并尝试各种治疗手段的组合。
一种特殊的肝内胆管癌：肝吸虫相关胆管癌
肝吸虫是一种通过食物传播的寄生虫，感染后寄生在胆管内。流行病学数据和动物模型均发现包括泰国肝吸虫和华支睾吸虫等两种肝吸虫感染与人体肝内胆管癌密切相关。在全球发病率最高的泰国，进食生的淡水鱼会引起肝吸虫感染，有人就此提出假设：慢性吸虫感染会引起内源性和外源性亚硝胺形成，从而引发肝内胆管癌。尽管过去20年间自上而下的驱虫治疗降低了感染率，但再次感染仍是预防肝内胆管癌的一项主要挑战。因此，孔敬大学的研究者启东了一个由社区主导的“自下而上”的、持久健康的生态系统。试点工程成功后，这项工程已向泰国东北部的其他地区推广（27）。
虽然吸虫相关肝内胆管癌的临床表现与非吸虫相关肝内胆管癌相似，但前者易于发生在肝门部或肝门周围。两种胆管癌之间的分子差异已在mRNA、基因突变和microRNA表达谱层面被证实。目前，在治疗肝吸虫相关和非肝吸虫相关胆管癌时仍然没有区别。然而，基于分子层面的差别，我们期待建立不同的治疗方案。
胆管癌免疫治疗前景
免疫检查点抑制对于部分晚期恶性肿瘤患者可持续控制肿瘤，引起肿瘤缩小。封闭免疫检查点对于那些针对转移性肿瘤的已有治疗方案更利于患者存活（28）。问题的关键在于封闭免疫检查点是否能达到临床效果并且提高胆管癌患者的生存率。最新基础研究数据表明某种亚型的胆管癌可被免疫系统识别，但是需要经过一系列复杂的免疫编辑过程，正是由于这个复杂的过程使得胆管癌有机会逃避抗肿瘤免疫应答。此外，间质方面因素，比如癌相关成纤维细胞可能会排斥或消耗效应T细胞，导致胆管癌免疫赦免。初步临床数据表明封闭免疫检查点对部分胆管癌患者有效，目前有几项正在准备启动或开展的研究将明确该新型治疗手段的作用。
胆管癌遗传学和癌症检测
已知基础炎症是胆管癌的主要危险因素，肝内胆管癌转录组分型显示部分癌症与炎性STAT3特征有关。另外，基因组测序研究表明该疾病中染色体修饰常被破坏，即肝内胆管癌可能是表观染色体修饰疾病。IDH基因的功能获得性突变是表观遗传失调的一种可能机制，突变酶催化羟戊二酸代谢物的形成，后者抑制了组蛋白脱甲基酶。IDH基因突变在大多数上皮细胞瘤中非常少见，但在胆管癌中比较常见，目前针对突变活跃的患者使用IDH抑制剂的试验正在进行中。FGFR2融合在肝内胆管癌中也很常见，最近的研究表明pan-FGFR2抑制剂BGJ398在治疗这些有基因融合畸变的患者可能会有效（29）。相对于肝内胆管癌，PRKACA和PRKACB融合基因在肝门部胆管癌较为多见，推测这两个基因也可以作为靶向治疗的靶点。胆管癌也是一种结缔组织高度丰富的癌症，大量的基质中有丰富的癌相关成纤维细胞（CAF）。基础研究数据表明CAF对一类叫做BH3类似物的药物非常敏感，对CAF使用这些药物进行靶向治疗也许能达到抗肿瘤的效果（30）。
TCGA对38例胆管癌样本的分析，包括突变、甲基化、拷贝数、RNA、miRNA和蛋白平台已经报道（Lawrence N. Kwong，尚未公布数据）。一项囊括截至目前所有公布的测序数据（＞500个吸虫阴性的肝内胆管癌样本）的meta分析显示它们共有的PIK3CA、TP53突变，以及KRAS和IDH突变的排他性。一旦这些排他性能够在更大的队列中得到验证的话，基于PIK3通路、MAPK通路和IDH抑制剂的快速发展，将为胆管癌的分类治疗奠定部分基础。TCGA的分析确定了一个IDH突变样本的跨平台特征，包括特殊的拷贝数、甲基化和最为重要的表达谱，这些特征的增多可以增加氧化磷酸化并减少染色体修饰特征。此外，研究者找到了几个野生型IDH样本，表达谱和拷贝数分布类似于IDH突变的样本。总的来说，结合最新氧化磷酸化表观遗传修饰抑制剂的研究进展，为临床相关的肝内胆管癌分子分型提供了初步方向。
借鉴另一个致命恶性肿瘤胰腺癌的范例，这些患者在确诊时多已不可切除，因此胆管癌早期检测可以采用相同的白细胞去除法来丰富细胞回收数量。Rhim试图检测患者体液中的肿瘤相关DNA序列，包括循环肿瘤细胞（CTCs），外泌体和血浆中的cfDNA。微滴式数字PCR可在模板存在时高灵敏度扩增DNA，已被用来对将近250个不同感兴趣的扩增子放大测序。
代谢和表观遗传学
代谢对于突变的IDH来说非常重要。Vander Heiden通过关注那些不同环境和组织中限制肿瘤细胞增殖的代谢通路，发现核苷酸的合成通常有限，肿瘤细胞的来源和组织微环境决定了细胞生成核苷酸的方式。例如，许多肿瘤在接触氧气或其它电子受体后限制了天冬氨酸的生成，而后者是嘌呤、嘧啶和蛋白质合成的必需氨基酸。进一步强调环境决定细胞代谢的例子是体外培养的肿瘤细胞主要依赖谷氨酸作为碳源，而同种细胞在体生长则较少依赖外源性谷氨酸作为能量来源。
利用表观遗传学和遗传学，Whetstine提供的数据显示除了染色质变化以外，赖氨酸脱甲基酶Jmjd2a（KDM4a）也能改变基因组中特定区域的拷贝数。令人惊讶的是，这些拷贝数的变化是可逆的。Whetstine推测拷贝数的可逆变化可能是正常细胞应对应激（特别是缺氧）所采用的一种机制，同时癌细胞可能在进展过程中也启用了该进程。
动物模型
肝脏以其强大的再生能力而闻名，正常情况下通过现有细胞的增殖实现。过去几十年中我们已经明确许多不同形式的肝损伤都伴随大量细胞可塑性的出现，如肝细胞转变成许多或大部分具有胆管上皮细胞特征的细胞。这种细胞可塑性的现象在会议的最后一节讨论中被提及，主要使用了胆管癌的动物模型研究。
在小鼠实验中，胆管癌可起源于肝细胞（31）。肝细胞被示踪标记，随后Notch和Akt信号被激活，从而导致肝内胆管癌在组织学和分子表型上的发生。由于肿瘤细胞带有肝细胞谱系标记，提供了确定无疑的证据即胆管肿瘤起源于肝细胞，其他研究小组的工作也支持了这一发现（32）。Willenbring还讨论了有关可塑性在正常肝再生中的地位，胆管缺乏症的遗传模型研究表明肝细胞同样可以转化为胆管细胞。
胆管癌全部外显子和转录组测序让我们更深刻地了解到来源于不同部位胆管癌之间分子变化的异质性，也为开发分子靶向治疗药物提供坚实的理论依据。现在发现肝内胆管癌中FGFR2基因融合伴IDH1/2和BAP1突变，肝外胆管癌易发生PRKACA/PRKACB融合、ELF3和ARID1B突变，胆囊癌中易出现ERBB2/3、EGFR、PTEN的畸变以及TERT启动基因突变（26）。有一类预后不良的亚型在所有部位的胆管癌中均有发现，其伴有高突变负荷和免疫检查点活性增强的特征，这种亚型可能对免疫检查点抑制剂有反应。理想的方式是根据分子分型为患者选择靶向治疗方案。正在进行的临床试验包括评估TRK、ALK和ROS-1抑制剂对NTRK或ROS-1重排患者的作用，FGFR抑制剂对FGFR2融合患者的作用，以及IDH1/2和ERBB2/3的抑制剂应用于基因选择的特定患者。依靠分子分型进行靶向治疗联合化疗将为下一个10年显著提高患者生存期带来希望。
基于以上内容，有人可能会质疑分子分型能否适用所有胆管癌患者。肿瘤分型的最终目标是应用个体化药物来优化治疗效果，同时将毒副作用降到最低。应用分子分型指导胆道肿瘤治疗所面临的挑战与肿瘤的异质性、靶点的优劣、启动子的识别、癌症克隆的进化，以及其它整体影响肿瘤生物学的微环境和基质压力有关。目前相关治疗靶点可通过分子分型被阐释，如FGFR融合、IDH1突变和Her2扩增。这些相对比较少见，多根据胆管癌发生位置（肝内或肝外）而变化。为了优化分子分型的应用，我们要遵循谨慎的算法，优先考虑分子变化，肿瘤异质性和克隆进化（可通过液体活检），以及表观基因组和微环境的影响。最后，新兴研究表明整合分子分析方法有助于将胆管癌按照不同的分子标签和预后相关性分组，反过来又为瞄准更多整体标签的定制治疗方案提供治疗机会。总而言之，分子层面的改变如鸡群中那只鹤，可以提供更好的治疗机会，但是改进这种复杂疾病的治疗手段还需要全面理解肿瘤的生物特性，并尝试各种治疗手段的组合。
一种特殊的肝内胆管癌：肝吸虫相关胆管癌
肝吸虫是一种通过食物传播的寄生虫，感染后寄生在胆管内。流行病学数据和动物模型均发现包括泰国肝吸虫和华支睾吸虫等两种肝吸虫感染与人体肝内胆管癌密切相关。在全球发病率最高的泰国，进食生的淡水鱼会引起肝吸虫感染，有人就此提出假设：慢性吸虫感染会引起内源性和外源性亚硝胺形成，从而引发肝内胆管癌。尽管过去20年间自上而下的驱虫治疗降低了感染率，但再次感染仍是预防肝内胆管癌的一项主要挑战。因此，孔敬大学的研究者启东了一个由社区主导的“自下而上”的、持久健康的生态系统。试点工程成功后，这项工程已向泰国东北部的其他地区推广（27）。
虽然吸虫相关肝内胆管癌的临床表现与非吸虫相关肝内胆管癌相似，但前者易于发生在肝门部或肝门周围。两种胆管癌之间的分子差异已在mRNA、基因突变和microRNA表达谱层面被证实。目前，在治疗肝吸虫相关和非肝吸虫相关胆管癌时仍然没有区别。然而，基于分子层面的差别，我们期待建立不同的治疗方案。
胆管癌免疫治疗前景
免疫检查点抑制对于部分晚期恶性肿瘤患者可持续控制肿瘤，引起肿瘤缩小。封闭免疫检查点对于那些针对转移性肿瘤的已有治疗方案更利于患者存活（28）。问题的关键在于封闭免疫检查点是否能达到临床效果并且提高胆管癌患者的生存率。最新基础研究数据表明某种亚型的胆管癌可被免疫系统识别，但是需要经过一系列复杂的免疫编辑过程，正是由于这个复杂的过程使得胆管癌有机会逃避抗肿瘤免疫应答。此外，间质方面因素，比如癌相关成纤维细胞可能会排斥或消耗效应T细胞，导致胆管癌免疫赦免。初步临床数据表明封闭免疫检查点对部分胆管癌患者有效，目前有几项正在准备启动或开展的研究将明确该新型治疗手段的作用。
胆管癌遗传学和癌症检测
已知基础炎症是胆管癌的主要危险因素，肝内胆管癌转录组分型显示部分癌症与炎性STAT3特征有关。另外，基因组测序研究表明该疾病中染色体修饰常被破坏，即肝内胆管癌可能是表观染色体修饰疾病。IDH基因的功能获得性突变是表观遗传失调的一种可能机制，突变酶催化羟戊二酸代谢物的形成，后者抑制了组蛋白脱甲基酶。IDH基因突变在大多数上皮细胞瘤中非常少见，但在胆管癌中比较常见，目前针对突变活跃的患者使用IDH抑制剂的试验正在进行中。FGFR2融合在肝内胆管癌中也很常见，最近的研究表明pan-FGFR2抑制剂BGJ398在治疗这些有基因融合畸变的患者可能会有效（29）。相对于肝内胆管癌，PRKACA和PRKACB融合基因在肝门部胆管癌较为多见，推测这两个基因也可以作为靶向治疗的靶点。胆管癌也是一种结缔组织高度丰富的癌症，大量的基质中有丰富的癌相关成纤维细胞（CAF）。基础研究数据表明CAF对一类叫做BH3类似物的药物非常敏感，对CAF使用这些药物进行靶向治疗也许能达到抗肿瘤的效果（30）。
TCGA对38例胆管癌样本的分析，包括突变、甲基化、拷贝数、RNA、miRNA和蛋白平台已经报道（Lawrence N. Kwong，尚未公布数据）。一项囊括截至目前所有公布的测序数据（＞500个吸虫阴性的肝内胆管癌样本）的meta分析显示它们共有的PIK3CA、TP53突变，以及KRAS和IDH突变的排他性。一旦这些排他性能够在更大的队列中得到验证的话，基于PIK3通路、MAPK通路和IDH抑制剂的快速发展，将为胆管癌的分类治疗奠定部分基础。TCGA的分析确定了一个IDH突变样本的跨平台特征，包括特殊的拷贝数、甲基化和最为重要的表达谱，这些特征的增多可以增加氧化磷酸化并减少染色体修饰特征。此外，研究者找到了几个野生型IDH样本，表达谱和拷贝数分布类似于IDH突变的样本。总的来说，结合最新氧化磷酸化表观遗传修饰抑制剂的研究进展，为临床相关的肝内胆管癌分子分型提供了初步方向。
借鉴另一个致命恶性肿瘤胰腺癌的范例，这些患者在确诊时多已不可切除，因此胆管癌早期检测可以采用相同的白细胞去除法来丰富细胞回收数量。Rhim试图检测患者体液中的肿瘤相关DNA序列，包括循环肿瘤细胞（CTCs），外泌体和血浆中的cfDNA。微滴式数字PCR可在模板存在时高灵敏度扩增DNA，已被用来对将近250个不同感兴趣的扩增子放大测序。
代谢和表观遗传学
代谢对于突变的IDH来说非常重要。Vander Heiden通过关注那些不同环境和组织中限制肿瘤细胞增殖的代谢通路，发现核苷酸的合成通常有限，肿瘤细胞的来源和组织微环境决定了细胞生成核苷酸的方式。例如，许多肿瘤在接触氧气或其它电子受体后限制了天冬氨酸的生成，而后者是嘌呤、嘧啶和蛋白质合成的必需氨基酸。进一步强调环境决定细胞代谢的例子是体外培养的肿瘤细胞主要依赖谷氨酸作为碳源，而同种细胞在体生长则较少依赖外源性谷氨酸作为能量来源。
利用表观遗传学和遗传学，Whetstine提供的数据显示除了染色质变化以外，赖氨酸脱甲基酶Jmjd2a（KDM4a）也能改变基因组中特定区域的拷贝数。令人惊讶的是，这些拷贝数的变化是可逆的。Whetstine推测拷贝数的可逆变化可能是正常细胞应对应激（特别是缺氧）所采用的一种机制，同时癌细胞可能在进展过程中也启用了该进程。
动物模型
肝脏以其强大的再生能力而闻名，正常情况下通过现有细胞的增殖实现。过去几十年中我们已经明确许多不同形式的肝损伤都伴随大量细胞可塑性的出现，如肝细胞转变成许多或大部分具有胆管上皮细胞特征的细胞。这种细胞可塑性的现象在会议的最后一节讨论中被提及，主要使用了胆管癌的动物模型研究。
在小鼠实验中，胆管癌可起源于肝细胞（31）。肝细胞被示踪标记，随后Notch和Akt信号被激活，从而导致肝内胆管癌在组织学和分子表型上的发生。由于肿瘤细胞带有肝细胞谱系标记，提供了确定无疑的证据即胆管肿瘤起源于肝细胞，其他研究小组的工作也支持了这一发现（32）。Willenbring还讨论了有关可塑性在正常肝再生中的地位，胆管缺乏症的遗传模型研究表明肝细胞同样可以转化为胆管细胞。
数据还表明肝内胆管癌也可起源于胆管细胞（33）。Forbes使用了一种胆管细胞中Cre重组酶可由他莫昔芬诱导的方式（CK19-CreER）被激活的小鼠品系。使用这种有谱系标记的小鼠，他的研究小组在胆管中特异性敲除了p53基因。当此种小鼠辅以致癌物硫代乙酰胺后，6个月可诱发肝内胆管癌，明确论证了肿瘤的胆管起源。以上研究说明肝内胆管癌既可以起源于胆管细胞，又可以起源于肝细胞。Forbes还展示了有关Wnt和Notch信号通路在胆管癌发病机理中的作用。通过对人体组织的分析发现肝内胆管癌周围的基质巨噬细胞表达了Wnt配体。此外，Wnt通路的活性随着癌前病变的进展而逐渐增加，表明Wnt通路抑制剂（例如Wnt调控抑制剂porcupine）可能对胆管癌有疗效。
显然，众多的模型系统各有利弊。特别是有人可能会质疑基因工程模型和来源于患者原代肿瘤组织的肿瘤移植（PDX）模型是否充分代表了胆管癌复杂的肿瘤内和肿瘤间生物学特征，是否能推动治疗策略更新。Andersen认为更多的途径获得患者的样本是了解其生物学特性的最佳方法，然后才能更上一层楼，他最后还提到正在进行的人体胆管癌分子分型的研究。
Saha回顾了他们研究小组的工作，制造一个基因工程的小鼠胆管癌模型，其中包含IDH和Kras的突变（34），然后针对多种胆管癌细胞株进行了高通量筛查。对比胆管癌细胞系和超过600种其他类型的实体瘤细胞系发现有IDH突变的胆管癌细胞系有一种截然不同的反应特性。特别是突变的胆管癌细胞对某一类激酶抑制剂极其敏感。通过应用CRISPR/Cas9为基础的基因编辑技术，找到了药物敏感性的关键介质，为此可以开展一种新的针对IDH突变的肝内胆管癌的临床试验。
CCF获奖者报告
2015年，CCF将第一个为期一年的研究基金授予了研究胆管癌的年轻学者，本次大会第一天下午的专场即由首届基金获得者的四场短篇报告组成。Allyson Merrell开场谈到胆管癌的细胞起源，这是个富有争议的话题。因为胆管癌有其组织学的特性，肿瘤被认为是由胆管上皮细胞发生的。然而，不同实验室的结果表明，通过小鼠谱系追踪发现无论肝细胞还是胆管上皮细胞均可都诱发胆管癌，主要取决于致癌基因和其他实验细节。Merrell全面的检测了两种细胞上不同的突变，以阐明细胞来源、突变谱和导致的肿瘤类型之间的关系。由于细胞可塑性是正常肝损伤的一个重要特点，这些发现可能反映了胆管癌多种来源细胞和表观遗传调控子频繁突变之间的关系。
接下来，Katsuyuki Miyabe汇报了有关胆管癌中成纤维细胞生长因子受体（FGFR）基因家族畸变，推测FGF受体畸变而非FGFR2的已知突变在形成胆管癌中扮演了重要角色。对9个胆管癌样本的RNA测序表明，相比于GTex数据库中119个正常肝样本，几种FGF配体和FGFR4的表达极低。此外，RNA测序还检测到几个潜在感兴趣的新基因融合。Miyabe发现多种FGFR抑制剂（ponatinib、dovitinib、BGJ398）抑制了胆管癌异种移植物（伴有FGFR融合）的LIV31生长，其中BGJ398效果最强。这种异种移植物模型未来可以被用来挑选对治疗某个特定患者基因融合最为有效的FGFR抑制剂。
Daniela Sia对胆管癌中FGFR2融合进行了深入的研究。之前的研究表明在16%的肝内胆管癌患者中都有一个新的FGFR2融合（FGFR2-PPHLN1）（35），Sia通过给小鼠注射表达FGFR2-PPHLN1的细胞来检测这种畸变的影响，与注射了空载体的小鼠相比肿瘤生长率明显提升。最显著的变化发生在肿瘤生长的最初阶段。用FGFR2的抑制剂BGJ398治疗表达FGFR2-PPHLN1的HUCCT1异种移植物，与没有明显毒性的安慰剂组相比，肿瘤生长速度降低。BGJ398的相似效果也在表达其它FGFR融合蛋白的体外细胞系中被观察到，包括FGFR2-BICC1。
Chad Walesky报道了他怎样使用斑马鱼来研究发育通路对胆管癌发病机理的影响。具体来说，他重点关注Wnt/β-catenin通路和肝细胞核因子4α（HNF4α）在肝脏发育和胆管癌发生之间潜在的相互作用（35-40）。实验室研究表明，沉默斑马鱼HNF4α可导致肝细胞分化减少，而β-catenin的遗传或化学分子的增加将导致HNF4α的丢失，而维持胆管上皮细胞分化。基于以上发现，我们推测β-catenin的活化会导致HNF4α的缺失，最终使肝母细胞优先分化成胆管上皮细胞。
结论
本文所展示的工作深入总结了当今胆管癌治疗方式和成果转化。本次会议聚集了大批临床和科研人员，他们拥有了解和战胜胆管癌的共同目标。正如几场报告中阐述的，这种基本认识促进了针对患者特异性治疗方式开展临床试验。其他手段如免疫治疗令人振奋，但还需要更多同样类型的基本认识来推动发展。更为重要的，这次会议明确了一些悬而未决的问题和挑战，需要跨学科合作和强力的支持来解决和克服。
译者点评：
本文为最新的胆管癌的最新进展，从临床方面讨论胆管癌的肝切除、肝移植、术前术后辅助治疗、全身化疗以及分子靶向治疗等新进展，为临床医生提供参考；同时分别从胆管癌的分子分型、遗传学和肿瘤检测、代谢和表观遗传学以及实验动物模型等基础研究进行探讨，为科研人员提供新方向。
——张修平
审校者点评：
作为仅次于肝细胞癌的胆管癌发病率呈现逐年升高的态势，理应受到业内的广泛关注。我欣喜的看到第三届国际胆管癌年会精彩纷呈，几乎囊括了胆管癌基础与临床研究前沿的方方面面。临床外科领域除了继续对肝内胆管癌和肝门部胆管癌肝切除的预后因素深入探讨，还开始关注到部分高选择性的肝内胆管癌可效仿肝门部胆管癌实施新辅助放化疗联合肝移植，并获得理想的治疗效果。尽管胆管癌的术后辅助放化疗仍然缺乏标准的治疗方案，但基于肿瘤异质性和分子分型的个体化靶向治疗联合化疗已提上议事日程。最新的胆管癌遗传学研究强烈提示IDH基因突变和FGFR2融合常见，为未来治疗上的突破带来希望。遗憾的是，具有中国特色的乙肝相关肝内胆管癌尚未得到足够重视，淋巴管新生及淋巴结转移的分子机制尚未阐明，期待今后的年会上能够听到来自中国学者在此领域的声音。
——顾劲扬
译者：
张修平，第二军医大学附属东方肝胆外科医院肝外六科，师从教育部长江学者程树群教授和中国科学院吴孟超院士，从事肝癌门静脉癌栓的基础与临床研究。现以第一作者发表SCI论文两篇，核心期刊七篇；现为translational cancer research（IF=1.76）的section editor，《中国普通外科杂志》中青年编委及审稿人。获第二军医大学校长奖，学术创新之星。
审校者：
顾劲扬，外科学博士，博士后，上海交通大学医学院附属仁济医院肝脏外科副主任医师，副教授，硕士生导师。第一作者发表SCI论文15篇，副主编、参编医学论著10余部，参与申请8项国家专利。