作为淋巴瘤治疗历史上具有里程碑意义的药物，BTK抑制剂从开始研发到第一个商品化的BTK抑制剂问世，再到如今成为各家制药企业开发的热点，一直以来备受临床专家和行业的关注。今年的ASH会议期间，BTK抑制剂无疑成为最被瞩目的药物之一，相关临床研究超过230项，仅伊布替尼一个药物的相关临床研究即超过200项。后续研发的其他BTKi，如Acalabrutinib，Zanubrutinib, Tirabrutinib, M7583等也得到大家的广泛关注。作为伊布替尼，Acalabrutinib等多个BTK抑制剂的全球研究Leading PI，本次ASH会议期间邀请王鲁华教授对几个热门BTK抑制剂为大家进行点评。
美国MD Anderson 肿瘤中心-肿瘤医学系-淋巴瘤/骨髓瘤教研室 教授
美国MD Anderson 肿瘤中心-肿瘤医学系-淋巴瘤/骨髓瘤教研室 套细胞淋巴瘤卓越中心项目 创始人&中心主任
美国MD Anderson 肿瘤中心-肿瘤医学系-淋巴瘤/骨髓瘤教研室 B细胞淋巴瘤项目 课题总负责人
美国MD Anderson 肿瘤中心-肿瘤医学系-淋巴瘤/骨髓瘤教研室 干细胞移植及细胞治疗中心 教授
划时代药物：
－BTK抑制剂伊布替尼，２０１２年ASH会议（San Diego) 惊艳亮相，单药有效率远超化疗。
众所周知BTK抑制剂伊布替尼是一个跨时代的药物。
从听说伊布替尼这个分子，到后来参与其全球临床研究的设计，截止现在已经用这个药物治疗了很多的患者。2012年，同样是在San Diego召开的ASH大会上，我汇报了伊布替尼治疗套细胞淋巴瘤（MCL）的临床研究结果，那是一次非常激动人心的汇报。短短十分钟的演讲，被与会者热烈的掌声打断三次，我不得不要求在场的医生按捺住内心的激动，让我先把汇报做完。大家之所以如此激动，是因为在BTK抑制剂问世之前，患者均是采用联合化疗进行治疗，不仅疗效不理想，对患者造成的毒副作用也是非常大的。而伊布替尼一个单药口服的方案，竟能够达到68%的有效率（且入组患者均为多线治疗后的，治疗中位数为3线），这对于临床医生的冲击是非常大的。这项临床研究的结果也发表在NEJM上。
基于伊布替尼的良好疗效，当前制药公司纷纷加入BTK抑制剂的研发大军，后来相继有了Acalabrutinib（2017年被FDA批准）以及中国研发的Zanubrutinib。作为一个临床研究者，我希望这些BTK抑制剂都能够成功，为患者提供更多的选择。
BTKi疗效比较：
——“不能单纯只看临床研究数值方面的结果，还应当全面考虑患者入组情况和临床研究的设计，目前尚无有效临床数据对比不同BTKi疗效的差异。”
作为一个临床研究者，一定要实事求是。药物分子结构上的微变，可能会引起药物临床反应的不同。当前伊布替尼、Acalabrutinib和Zanubrutinib三个药物在分子结构上都有略微不同，因而所产生的临床效果也是有差异的。然而，当前我们尚无临床证据证明哪一个疗效更优。
关于临床数据的解读，我们往往需要澄清很多问题。不同药物临床试验入组患者的基线情况差异，以及不同时期开展的临床试验所采用的疗效评价体系的不同，均会造成数值上的差异。因而不能单纯只看临床研究数值方面的结果，还应当全面考虑入组情况和临床研究的设计。
伊布替尼治疗MCL国际多中心临床试验的反应率为68%，CR率为20%；Acalabrutinib治疗MCL的国际多中心临床研究的反应率为80%，CR率为40%。然而，这并不能说明Acalabrutinib比Ibrutinib的疗效更好。伊布替尼临床试验（PCYC-1104）入组患者接受既往治疗的中位数为3线，即患者使用伊布替尼治疗时平均已经是四线治疗了。众所周知，既往接受的治疗越多，后线治疗的反应就会越差；既往接受的治疗越少，那么后续治疗的反应就会越好。而Acalabrutinib入组患者既往接受治疗的中位数为2线，因而其反应率和CR率更高。伊布替尼临床研究的亚组分析中，对既往仅接受过一线治疗的MCL患者的反应率为82%（与Acalabrutinib的反应率相近）。所以在没有进行随机对照研究的情况下，无法确认哪个药物的疗效更优。
研究设计中CR评价标准不同
此外，伊布替尼和Acalabrutinib的研究判断CR的疗效评价标准是不同的，伊布替尼用的是2007年Cheson的IWG疗效评价系统，而Acalabrutnib采用的是2014年的Lugano疗效评价体系，Lugano评价体系的CR率是偏高的。
Zanubrutinib的全球临床我也参加了，其临床入组情况与Acalabrutinib更为相似，其入组患者多为二线治疗患者，也有一线治疗的。采用的疗效评价体系也是2014年的Lugano体系。其反应率为80%左右，与Acalabrutinib相似。由于入组患者基线情况的差异和疗效评价系统的不一致，当前尚无临床依据证明其疗效差异。根据我的临床使用经验，这三个药物的临床疗效相似。
BTKi副作用比较：
——“不同BTKi毒副反应不同，各有各的特点”
如头痛是Acalabrutinib所特有的。不同BTKi的毒副反应不同，可能我们可以从这个角度上做些区分。如头痛情况严重的患者，可以避免使用Acalabrutinib，建议其使用伊布替尼；如果患者的皮疹表现明显，那么可以推荐其使用Acalabrutinib。
关于BTKi的耐药问题：
——“相关机制处于研究阶段，当前几个主要BTKi靶点结合位置一样，不存在克服相互耐药的作用”
靶向药物不可能永远有效，几年之内会产生耐药问题。当前我的实验室也在研究耐药的相关问题。耐药的原因有：靶向结合位点的基因突变，PI3K的过度激活，NF-kB通路的激活也会介导BTK的耐药。今天上午我们团队的同事报道一项BTKi抗药性机制基础性研究。
关于患者使用其中一种BTKi耐药后，是否可以换用其它BTKi这个问题，由于当前这三个BTKi药物的靶向结合的位置一样，当结合位点发生变异时，患者对其中一个药物耐药，同样对另外两个也是耐药的。所以，如果使用其中一个BTKi治疗失败后，绝对不能再更换另外一个BTKi了，这是无效的。
BTKi临床应用：
——“伊布替尼全球应用超过10万例患者，积累了成熟和长期的临床经验”
当然从对药物研究的深入程度而言，当前对于其它BTK抑制剂的研究，还远远不及伊布替尼。当前伊布替尼全球的治疗病例数已达几十万例。对于其临床使用经验以及副反应的处理，均已有了成熟的方案，临床使用中，在保障疗效的同时，能够很好的应对和处理其相关的副反应。其它BTK抑制剂仍需要更多的数据，来研究其治疗反应和毒副反应的情况。
来源：肿瘤资讯